何亞靜，李留霞，郭瑞霞，邱雨歡，汪蕾

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦科，河南 鄭州 450052)

子宮內(nèi)膜樣腺癌(endometrioid adenocarcinoma，EA)是最常見的子宮內(nèi)膜癌(endometrioid carcinoma，EC)，占早期EC的80%。對(duì)臨床Ⅰ期(即局限于子宮體)EA患者實(shí)施全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腹腔淋巴結(jié)切除術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)手術(shù)病理分期，指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。有研究表明，對(duì)于術(shù)前評(píng)估為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis，LNM)低風(fēng)險(xiǎn)的EC患者(1～2級(jí)，病變局限于子宮內(nèi)膜或浸潤(rùn)子宮肌層小于1/2的EA)，可不行淋巴結(jié)切除術(shù)。迄今，國(guó)際公認(rèn)的LNM風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)尚待制定，對(duì)早期EC患者實(shí)施淋巴結(jié)切除術(shù)的必要性及范圍在各國(guó)和不同研究中觀點(diǎn)不一。目前缺乏統(tǒng)一的指南指導(dǎo)早期EC患者進(jìn)行精準(zhǔn)的手術(shù)治療，因此，探討早期EC患者LNM的危險(xiǎn)因素具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。本文旨在探討臨床Ⅰ期EA 發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(pelvic lymph node metastasis，PLNM)的危險(xiǎn)因素，為 EA 患者選擇個(gè)體化手術(shù)方案提供有價(jià)值的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源收集2014年1月至2019年9月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受手術(shù)治療的548例初診Ⅰ期EA患者的臨床病歷資料。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理類型為EA；②初診Ⅰ期，即術(shù)前影像學(xué)評(píng)估病變局限于宮體；③手術(shù)治療為初始治療；④盆腔淋巴結(jié)切除數(shù)目≥8個(gè)；⑤病歷資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)病理記錄不全或失訪；②病理類型非EA；③術(shù)前影像腫瘤侵犯子宮體外(LNM除外)；④術(shù)前行放化療或孕激素治療；⑤合并其他惡性腫瘤或嚴(yán)重疾病。

1.2 觀察指標(biāo)患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及病理特征信息，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)125、CA199、術(shù)后病理分級(jí)、腫瘤大小、肌層浸潤(rùn)情況、淋巴血管間隙浸潤(rùn)(lymphatic vascular space infiltration，LVSI)、盆腹腔LNM情況、宮頸間質(zhì)受累、宮旁或陰道受累、附件受累等情況。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)及LNM情況本研究納入548例初診Ⅰ期EA患者，均接受全子宮切除術(shù)+雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，其中356例(65.0%)同時(shí)接受腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。共檢出LNM患者36例，轉(zhuǎn)移率為6.6%(36/548)。其中，PLNM的患者33例(6.0%)，PLNM合并腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(para aortic lymph node metastasis，PANM)的患者5例，單獨(dú)PANM的患者3例，腹主動(dòng)脈旁LNM率為2.2%(8/356)。

2.2 PLNM單因素分析術(shù)前低BMI、高水平血清CA125、高水平血清CA199、低分化(G3)、子宮肌層浸潤(rùn)深度(myometrial invasion, MI)≥1/2肌層、腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性和LVSI陽性與初診Ⅰ期EA患者發(fā)生 PLNM有關(guān)(P<0.05)，年齡、腫瘤大小、盆腔淋巴結(jié)切除數(shù)目與其發(fā)生PLNM的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 Ⅰ期EA患者PLNM單因素分析

2.3 PLNM危險(xiǎn)因素的最佳臨界值受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線顯示，術(shù)前BMI、CA125、CA199曲線下面積(area under the curve，AUC)與0.5比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)前BMI、CA125、CA199判斷PLNM的截?cái)嘀捣謩e為26.28 kg·m-2、23.09 U·mL-1、19.66 U·mL-1。

2.4 PLNM多因素分析多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示BMI<26.28 kg·m-2、CA199≥19.66 U·mL-1、MI≥1/2肌層、LVSI陽性是Ⅰ期EA患者發(fā)生PLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 Ⅰ期Ⅰ型EC患者PLNM的多因素logistic回歸分析

3 討論

多項(xiàng)研究表明早期EC的LNM率較低。Boyraz等[1]報(bào)道，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)分期ⅠA期、G1/G2、腫瘤大小>2 cm的EC患者的腹膜后LNM率為 9.7%。有資料分析335例接受腹膜后淋巴結(jié)切除的臨床Ⅰ～Ⅱ期EC患者，腹膜后LNM 24例，轉(zhuǎn)移率7.16%，其中PLNM 22例(7.21%)，腹主動(dòng)脈旁LNM 7例(2.30%)，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)和盆腔淋巴結(jié)同時(shí)轉(zhuǎn)移5例(1.64%)[2]。本研究納入初診Ⅰ期EA患者548例,盆腔LNM 33例(6.0%)，腹主動(dòng)脈旁LNM 8例(2.2%)。早期EC發(fā)生腹膜后LNM概率較低，許多患者接受了不必要的淋巴結(jié)切除術(shù)，因此國(guó)內(nèi)外婦科腫瘤學(xué)者致力于尋找早期EC LNM的危險(xiǎn)因素。

有文獻(xiàn)報(bào)道，BMI與EC的LNM關(guān)聯(lián)并不明顯[3-4]。然而，Wissing等[5]研究報(bào)道了在230例BMI≥30 kg·m-2EC患者中，盆腔淋巴結(jié)受累與BMI呈負(fù)相關(guān)，BMI為30.0～34.9、35.0～39.9、≥40.0 kg·m-2的患者的淋巴結(jié)受累率分別為18.8%(16/85)、10.7%(6/56)和4.9%(4/82)。Kadan等[6]研究表明，較低的BMI是低風(fēng)險(xiǎn)EC患者淋巴結(jié)受累的危險(xiǎn)因素。本研究顯示，EA的PLNM與BMI呈負(fù)相關(guān)，PLNM患者的術(shù)前BMI均低于無LNM的患者，其判斷盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的截?cái)嘀禐?6.28 kg·m-2，進(jìn)一步多因素分析顯示BMI<26.28 kg·m-2是EA發(fā)生PLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該結(jié)論為術(shù)前預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)評(píng)分模型的建立提供了新的方向和參考，值得進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

Reijnen等[7]的meta分析顯示，約28.9%的EC患者血清CA125水平≥35 U·mL-1，并且該標(biāo)志物的升高對(duì)LNM的風(fēng)險(xiǎn)有中度影響，AUC>0.750。迄今為止，與CA125、人附睪蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)相比，有關(guān)CA199在EC領(lǐng)域研究并不多見。李小毛等[8]回顧性分析了2 342例EC患者，定義CA199>37 U·mL-1為陽性，單因素分析顯示CA199陽性率與淋巴結(jié)陽性有關(guān)，淋巴結(jié)陽性組CA199陽性率高于淋巴結(jié)陰性組，分別為42.2%、23.8%，但CA199陽性并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究顯示PLNM陽性組CA125、CA199水平均高于PLNM陰性組，進(jìn)一步ROC曲線分析顯示CA125、CA199判斷PLNM的最佳截?cái)嘀禐?9.66、23.09 U·mL-1，多因素分析顯示CA199 U·mL-1是臨床Ⅰ期EA患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.468，95% CI為1.859～10.740，P=0.001)。目前關(guān)于EC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與CA199關(guān)聯(lián)的研究較少，值得多機(jī)構(gòu)、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。聯(lián)合術(shù)前血清CA199、血清CA125、影像學(xué)及病理檢查等共同構(gòu)建術(shù)前預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素評(píng)分系統(tǒng)，進(jìn)而指導(dǎo)個(gè)體化手術(shù)治療，具有一定的研究?jī)r(jià)值。

關(guān)于腫瘤大小是否能作為早期EA LNM的預(yù)測(cè)因素以指導(dǎo)淋巴結(jié)切除，至今存在爭(zhēng)議。2018年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南參考梅奧標(biāo)準(zhǔn)將腫瘤大小≥2 cm視為早期EC LNM的危險(xiǎn)因素，定義淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移低風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)為G1或G2、MI<1/2、腫瘤大小<2 cm、Ⅰ型EC[9]。然而，F(xiàn)IGO及歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)定義G1或G2、ⅠA期、Ⅰ型EC，不論腫瘤大小均歸為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移低危[10-11]。本研究顯示在臨床Ⅰ期EA患者中，雖然PLNM組中腫瘤≥2 cm患者所占比率高于無PLNM組，二者分別為72.7%、67.6%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明腫瘤大小與PLNM無明顯關(guān)聯(lián)。需要注意的是，術(shù)前行診刮術(shù)或者宮腔鏡下子宮內(nèi)膜病變活檢術(shù)，以及參考術(shù)前影像檢查及病理報(bào)告等不同方式確定腫瘤大小，都可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成影響。目前腫瘤大小并未被國(guó)際各指南公認(rèn)為早期EC LNM的危險(xiǎn)因素，其預(yù)測(cè)EC患者LNM的價(jià)值及最佳臨界值，仍需要大樣本并采取更嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

EC的病理分級(jí)與腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，EC患者分化差比分化好更易發(fā)生LNM，預(yù)后也更差。李敏等[2]研究分析了335 例接受淋巴結(jié)切除術(shù)的臨床早期EC患者發(fā)生腹膜后LNM的相關(guān)因素，表示病理分級(jí)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性。本研究單因素分析顯示低分化是Ⅰ期EA發(fā)生PLNM的高危因素，但多因素分析顯示低分化并不是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究資料顯示深肌層浸潤(rùn)是EC發(fā)生LNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12-13]。多因素分析顯示MI≥1/2是PLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。探討術(shù)前如何準(zhǔn)確評(píng)估肌層浸潤(rùn)情況，有助于預(yù)測(cè)LNM情況。

近年來有許多研究表明LVSI陽性是EC LNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即使在早期EC病例中也是如此[14-15]。然而，與肌層浸潤(rùn)和組織學(xué)分級(jí)不同的是，LVSI陽性未被納入FIGO的EC分期系統(tǒng)，也未被確定為局限于EA LNM的預(yù)測(cè)因子[16]。本研究顯示LVSI陽性是臨床Ⅰ期Ⅰ型EC發(fā)生PLNM的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子(OR=6.267，95% CI為2.033～29.319)。然而許多機(jī)構(gòu)，由于取材標(biāo)本和技術(shù)水平的限制，術(shù)中快速冰凍病理對(duì)LVSI報(bào)告率很低，未能有效利用這一危險(xiǎn)因素。今后病理科醫(yī)生應(yīng)更加重視如何提高術(shù)中冰凍病理檢查L(zhǎng)VSI的診斷率，這一突破將對(duì)術(shù)中手術(shù)醫(yī)生決定是否行淋巴結(jié)切除術(shù)有重大的指導(dǎo)意義。

腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性的機(jī)制不明確，可能與經(jīng)輸卵管入腹腔、癌灶侵犯深肌層達(dá)漿膜、LNM、腹膜轉(zhuǎn)移灶等因素有關(guān)[17]。Li等[3]針對(duì)399例EC患者(其中Ⅱ型EC患者62例)的研究顯示，腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究納入臨床Ⅰ期Ⅰ型EA患者，排除了病理類型的影響，多因素分析證實(shí)腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性是其發(fā)生PLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查操作簡(jiǎn)單易行，盡管已不是FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)患者LNM有預(yù)測(cè)作用，可一定程度上指導(dǎo)治療及預(yù)后評(píng)估。

綜上所述，BMI<26.28 kg·m-2、CA199≥19.66 U·mL-1、MI≥1/2肌層、LVSI陽性與腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性是EEC患者發(fā)生PLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床工作中，聯(lián)合應(yīng)用以上指標(biāo)有助于評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，指導(dǎo)早期EA個(gè)體化治療，實(shí)施選擇性淋巴結(jié)切除術(shù)。