蘇麗娜，胡玉蕾，湯春輝，鄭靜，馬小雪

云南省第一人民醫(yī)院昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，云南昆明650032

異質(zhì)核糖核蛋白U(heterogeneousnuclearribonucle oprotein U，hnRNP U)又被稱(chēng)為支架附著因子A(scaffold attachment factor A，SAF-A)，屬于異質(zhì)核糖核蛋白亞家族，在胎兒大腦、成人心臟、腎臟、肝臟、大腦和小腦中表達(dá)[1]，在哺乳動(dòng)物的發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用。HNRNPU基因編碼異質(zhì)核蛋白U，該基因定位于染色體1q44區(qū)域內(nèi)，該區(qū)域的DNA改變可引起常染色體1q43-q44缺失綜合征[2-3]，出現(xiàn)發(fā)育遲緩、智力障礙、小頭畸形、癲癇發(fā)作、畸形面部特征、胼胝體發(fā)育不良、以及心臟、腎臟發(fā)育畸形等臨床表現(xiàn)。我院現(xiàn)收治一例，報(bào)道如下：

1 病例簡(jiǎn)介

患兒男性，2014年7月10日出生，5歲，因“反復(fù)抽搐4年余，再發(fā)伴發(fā)熱2 d”于2020年1月11日22時(shí)15分入院?；純合礕1P2，雙胎(龍鳳胎)之弟弟，試管嬰兒，足月剖宮產(chǎn)出生，出生體質(zhì)量2.45 kg，血型A型。5個(gè)月抬頭，11個(gè)月會(huì)坐，13個(gè)月會(huì)爬，10個(gè)月出牙，5歲會(huì)走路及叫媽媽?；純浩剿爻８忻?，父親30歲，母親33歲，其龍鳳胎姐姐生長(zhǎng)發(fā)育正常，無(wú)抽搐史?；純?個(gè)月齡時(shí)出現(xiàn)首次抽搐，表現(xiàn)為大叫后全身癱軟，意識(shí)喪失，口唇發(fā)紺，持續(xù)1 min緩解，抽搐結(jié)束后測(cè)體溫39℃。之后患兒每個(gè)月發(fā)熱3～4次，每個(gè)熱程中約抽搐兩次，抽搐時(shí)體溫38℃～39℃，曾行腦脊液檢查及顱腦MRI未見(jiàn)異常，診斷“復(fù)雜性熱性驚厥，熱相關(guān)癲癇待排”。因抽搐頻繁，且發(fā)育落后，考慮癲癇性腦病，11個(gè)月齡時(shí)加用丙戊酸鈉，仍反復(fù)抽搐，約4歲后患兒抽搐形式改變?yōu)閺?qiáng)直陣攣發(fā)作，持續(xù)時(shí)間約10+s至1 min，發(fā)作后測(cè)體溫均為38℃～39℃。2018年5月，患兒曾自行停用丙戊酸鈉，之后抽搐次數(shù)明顯增多，且抽搐時(shí)體溫小于38℃，再次恢復(fù)丙戊酸鈉，仍抽搐。2019年12月24日加用托吡酯片及拉莫三嗪片，仍反復(fù)抽搐，并逐漸進(jìn)展為無(wú)熱抽搐，形式同前。入院查體：體溫(T)38℃，呼吸(R)54次/min，脈搏(P)180次/min，體質(zhì)量23 kg，鎮(zhèn)靜狀態(tài)，對(duì)疼痛刺激有反應(yīng)，口唇發(fā)紺，呼吸促，喉中痰響明顯，雙瞳孔等大等圓，直徑約2 mm，對(duì)光反射存在，前額稍凸出，雙眼內(nèi)斜視，咽充血，雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大，頸無(wú)抵抗，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音，心率180次/min，律齊，心音有力，未聞及雜音，腹部查體無(wú)特殊，四肢肌張力低下，巴氏征(-)，克氏征(-)，布氏征(-)。

腦電圖檢查結(jié)果提示異常腦電圖，睡眠期左前額、兩枕區(qū)不典型尖/棘波。顱腦MRI未見(jiàn)異常。入院后予抗感染等治療，繼續(xù)口服三聯(lián)抗癲癇藥物治療，患兒體溫逐漸下降，但住院期間仍反復(fù)抽搐。

考慮患兒抽搐一直控制不佳，且伴有明顯發(fā)育落后，征得家屬同意并簽署知情同意書(shū)后，采集患兒及其父母各2 mL外周血，提取DNA進(jìn)行質(zhì)檢，質(zhì)檢合格后行全基因外顯子測(cè)序及Sanger測(cè)序(由北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所提供技術(shù)支持)。結(jié)果顯示患兒存在HNRNPU基因突變(圖1、圖2)，突變類(lèi)型為移碼突變，突變位點(diǎn)為c.731_755del(exon2，NM_031844)，導(dǎo)致氨基酸改變(p.R244Ifs*87)，為自發(fā)變異，受檢人之父母該位點(diǎn)均無(wú)變異，該突變位點(diǎn)既往未報(bào)道。因患兒雙胎姐姐無(wú)臨床表現(xiàn)，且父母該位點(diǎn)無(wú)變異，未行姐姐基因檢測(cè)。

圖1 患兒基因測(cè)序結(jié)果

圖2 父母基因測(cè)序結(jié)果

2 討論

癲癇性腦病(epileptic encephalopathies)是一種由癲癇性放電導(dǎo)致的進(jìn)行性精神運(yùn)動(dòng)功能障礙的嚴(yán)重大腦疾患，隨著基因檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，對(duì)致病基因的研究越來(lái)越深入，已有報(bào)道SLC25A22、ARX、CDKL5、SCN2A、STXBP1、SCN1A、PLCB1、KCNT1、KCNQ2等多種基因突變可導(dǎo)致癲癇性腦病[4]。HNRNPU基因突可致智力障礙、抽搐等癥狀也逐漸被認(rèn)識(shí)，該基因缺失可致HNRNPU相關(guān)神經(jīng)發(fā)育綜合征[5]，國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道，國(guó)外報(bào)道病例數(shù)也不多[6-9]。

核異質(zhì)核蛋白U是核異質(zhì)核糖核蛋白家族中的最大的一員，約120 kDa，是一種豐富的核質(zhì)磷蛋白，對(duì)細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)有廣泛作用，在維持基因3D結(jié)構(gòu)中起著重要的作用，包括與RNA聚合酶Ⅱ形成剪切復(fù)合體調(diào)節(jié)核內(nèi)mRNA的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)pre.mRNA的加工以及對(duì)細(xì)胞內(nèi)mRNA翻譯過(guò)程起作用等[10-11]。Hnrnpu基因在人類(lèi)中定位于一號(hào)染色體長(zhǎng)臂44位點(diǎn)，由14個(gè)外顯子組成。在1q43-q44區(qū)域內(nèi)含有包括AKT3、ZBTB18和HNRNPU基因，上述基因突變可引起常染色體1q43-q44缺失綜合征[1]，表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、癲癇、智力障礙、頭小畸形、顱面畸形、四肢異常等[12]。

孫敏等[13]通過(guò)建立HNRNPU基因全身性敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)HNRNPU全身性敲除純合子小鼠死于胚胎期7.5 d前，而其雜合子小鼠也有部分在胚胎期死亡，出生的雜合子小鼠表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、部分組織的重量減輕、骨密度降低以及肌肉含量減少，糖代謝能力下降，進(jìn)一步證實(shí)了HNRNPU在小鼠的生長(zhǎng)發(fā)育和代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

HINOKUMA等[14]對(duì)1 255例癲癇患者進(jìn)行了基因拷貝數(shù)變異分析，報(bào)道了HNRNPU基因拷貝數(shù)變異。STAMOULI等[15]報(bào)道了神經(jīng)發(fā)育異?；颊咧蠬NRNPU存在變異。BORLOTF等[16]對(duì)64例有癲癇和智力障礙的成人進(jìn)行基因檢測(cè)，也檢測(cè)到HNRNPU基因變異。COPPOLA等[17]對(duì)29例Doose綜合征患兒的基因檢測(cè)中也發(fā)現(xiàn)該基因突變。越來(lái)越多的報(bào)道證實(shí)了該基因在癲癇及神經(jīng)發(fā)育異?；颊咧写嬖谧儺?，提示HNRNPU基因突變與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系密切[18-19]。

2017 年LEDUC等[20]報(bào)道了4例經(jīng)全外顯子測(cè)序檢測(cè)到HNRNPU基因突變的患者，男、女童各兩例，就診年齡：一例男童為1.8歲，其余3例患兒均為7歲，首次發(fā)病年齡在7個(gè)月至2歲之間，突變位點(diǎn)分別為：c.651_660del(p.Gly218Alafs*118)、c.1089G＞A(p.Trp363*)、c.1714C＞T(p.Arg572*)以及c.2270_2271del(p.Pro757Argfs*7)，并復(fù)習(xí)了既往報(bào)道的28例基因突變患兒的突變位點(diǎn)及所致氨基酸改變。2018年SHIMADA等[21]報(bào)道了一例伴有Rett綜合征樣特征的HNRNPU基因突變的5歲男童，首發(fā)年齡為9個(gè)月齡，表現(xiàn)為乙型流感后發(fā)熱抽搐，嚴(yán)重發(fā)育遲緩，伴有Rett綜合征樣特征，表現(xiàn)為明顯的自閉癥行為，刻板的手部動(dòng)作、發(fā)作性高通氣和呼吸暫停，繼而出現(xiàn)跌倒，并且還出現(xiàn)急性腦病發(fā)作，隨后出現(xiàn)偏癱和頑固性癲癇。腦電圖提示雙側(cè)中央頂葉θ波，在睡眠中出現(xiàn)間歇性尖波或多棘波。此例患兒基因突變類(lèi)型為移碼突變：c.76del(p.Ser26LeufsTer35)。文中還總結(jié)了既往26例及此例HNRNPU基因突變患兒的臨床特征，其中男女比例為12：15，所有患兒都存在發(fā)育落后，89%的患兒出現(xiàn)抽搐，全部患兒抽搐首發(fā)年齡小于5歲，抽搐患兒中64%為發(fā)熱抽搐，96%的患兒出現(xiàn)語(yǔ)言障礙，40%的患兒存在手部異常刻板動(dòng)作，65%的患兒存在頭顱影像學(xué)異常。

目前HNRNPU基因突變病例最大宗的報(bào)道為DURKIN等[22]在2020年新報(bào)道的21例HNRNPU基因突變患者，21例患兒臨床特點(diǎn)分析如下：(1)男、女比例為8：13；(2)出生史：早產(chǎn)4例，過(guò)期產(chǎn)1例，其余為足月產(chǎn)；母孕期甲減1例，子癇前期1例，輔助生殖1例；低出生體質(zhì)量1例，其余體質(zhì)量正常；(3)所有患兒均出現(xiàn)程度不一的發(fā)育落后及抽搐，抽搐類(lèi)型包括全面強(qiáng)直陣攣、不典型失神、失神、失張力、肌陣攣、局灶發(fā)作伴泛化等多種形式，首發(fā)抽搐年齡高峰在6至16個(gè)月，最大者為7歲，其中4例(19%)抽搐初期表現(xiàn)為發(fā)熱抽搐；(4)其他臨床表現(xiàn)包括：診孤獨(dú)癥譜系障礙、Rett綜合征樣動(dòng)作、行為異常(包括感官問(wèn)題、自我傷害、攻擊行為、不能識(shí)別危險(xiǎn)等)、肌張力低下、先天性心臟異常、身材矮小、拇指寬大、手(足)指纖細(xì)、顱面部畸形(包括小頭畸形、牙齒間隔寬、腭裂高、唇腭裂、眼球震顫和斜視、內(nèi)眥贅皮、高拱形眉毛等)等臨床表現(xiàn)；(5)21例患兒均無(wú)明確家族史，僅母親孕期出現(xiàn)2～3次早期流產(chǎn)史患兒2例；(6)影像學(xué)改變：僅28%的患兒頭顱MRI提示異常，分別表現(xiàn)為腦室周?chē)踪|(zhì)異常信號(hào)、單側(cè)海馬囊腫、輕度腦萎縮、側(cè)腦室增大、髓鞘發(fā)育不完全、胼胝體細(xì)長(zhǎng)、胼胝體內(nèi)異常信號(hào)等。

本文的病例特點(diǎn)：試管嬰兒，雙胎(龍鳳胎)之弟弟，足月剖宮產(chǎn)出生，存在明顯發(fā)育落后，四肢肌張力低下，前額稍凸出，雙眼內(nèi)斜視，7個(gè)月齡時(shí)出現(xiàn)首次抽搐，病程初期為發(fā)熱抽搐，逐漸進(jìn)展為無(wú)熱抽搐，抽搐形式表現(xiàn)為失張力發(fā)作逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)直陣攣發(fā)作，頭顱MRI無(wú)異常，全基因外顯子檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HNRNPU基因雜合突變，突變位點(diǎn)為c.731_755del，符合HNRNPU相關(guān)性神經(jīng)發(fā)育綜合征，該基因突變位點(diǎn)既往尚未被報(bào)道。隨著越來(lái)越多癲癇基因的檢出，很多國(guó)家已經(jīng)將癲癇遺傳學(xué)檢測(cè)及咨詢(xún)納入臨床實(shí)踐中[23]。提高對(duì)HNRNPU相關(guān)神經(jīng)發(fā)育綜合征臨床表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，可以對(duì)部分發(fā)育落后伴癲癇、面部畸形、Rett綜合征樣動(dòng)作的患兒提高確診率，今后的研究或可聚焦于該綜合征對(duì)各種抗癲癇藥物的反應(yīng)及不良反應(yīng)，以期對(duì)治療該綜合征提供用藥依據(jù)。