韓亞坤，余德慧，黃煦晨，鄭強(qiáng)虎，何仁亮

深圳市第三人民醫(yī)院麻醉科，廣東深圳518112

截至2020年11月30日，世界衛(wèi)生組織報(bào)告208個(gè)國(guó)家確診新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)病例超過(guò)6 000萬(wàn)，死亡人數(shù)超過(guò)146萬(wàn)?；颊叩难杆僭黾?，尤其是重癥患者，給社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失和挑戰(zhàn)[1]。及時(shí)有效氧療是救治新型冠狀病毒肺炎的有效手段之一，正確應(yīng)用可提高氧合，改善預(yù)后[2-3]。氧療措施一般先無(wú)創(chuàng)，一旦發(fā)現(xiàn)無(wú)法滿足氧合，則應(yīng)及時(shí)改有創(chuàng)。然而，在許多國(guó)家，有創(chuàng)呼吸機(jī)和重癥監(jiān)護(hù)病房遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足重癥患者治療需要。目前有關(guān)有創(chuàng)機(jī)械通氣重癥患者的臨床特征的研究極少，該類患者的一般資料和診療特點(diǎn)有待明確。本研究擬探討重癥患者有創(chuàng)機(jī)械通氣的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以期發(fā)掘一些客觀指標(biāo)用以指導(dǎo)臨床診療和減少該類患者因病情加重進(jìn)而采取有創(chuàng)機(jī)械通氣的概率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1～11月深圳市第三人民醫(yī)院收治的43例重型和26例危重型COVID-19患者的臨床資料。根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[4]對(duì)患者行臨床分型：(1)重型，符合下列任何一條：出現(xiàn)氣促，RR≥30次/min；靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，高海拔(海拔超1 000 m)地區(qū)應(yīng)根據(jù)以下公式對(duì)PaO2/FiO2進(jìn)行校正：PaO2/FiO2×[大氣壓(mmHg)/760]；肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%者按重型管理。(2)危重型：符合以下情況之一者：出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。根據(jù)氧療措施是否有創(chuàng)機(jī)械通氣分為有創(chuàng)機(jī)械通氣組(氣管插管)22例和非有創(chuàng)通氣組(經(jīng)鼻導(dǎo)管高流量吸氧或無(wú)創(chuàng)通氣)47例。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 本研究依據(jù)深圳重癥(重型/危重型)新型冠狀病毒肺炎診療指引(共識(shí)版)[5]采取具體診療措施：首先抗病毒藥和中醫(yī)藥使用是在國(guó)家指南的基礎(chǔ)上個(gè)體化應(yīng)用。其次應(yīng)盡早開始氧療，首選鼻導(dǎo)管吸氧，流量1～5 L/min，及時(shí)評(píng)估呼吸窘迫和(或)低氧血癥是否有緩解；若250 mmHg≤PaO2/FiO2＜300 mmHg，則改為經(jīng)鼻高流量吸氧，流量40～50 L/min，吸 入 氧 濃 度0.60～0.80；若200 mmHg≤PaO2/FiO2＜250 mmHg，則改為無(wú)創(chuàng)通氣，繼續(xù)觀察2 h，若氧合無(wú)改善，呼吸窘迫仍然存在甚至惡化，應(yīng)及時(shí)行氣管插管，改為有創(chuàng)機(jī)械通氣。病情進(jìn)展加重期，尤其是出現(xiàn)“炎癥風(fēng)暴”時(shí)，可適量使用糖皮質(zhì)激素，劑量甲潑尼龍0.5～1.0 mg/(kg·d)，療程3～5 d。必要時(shí)予胸腺法新等免疫支持治療。

1.3 觀察指標(biāo) 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集觀察指標(biāo)。(1)基本信息：性別、年齡、BMI、高血壓病史、糖尿病病史、胸部CT；(2)實(shí)驗(yàn)室檢查基線值：肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、凝血酶原時(shí)間(PT)、白蛋白、血紅蛋白、CD4+T和CD8+T淋巴細(xì)胞；(3)診療方案：病程1周內(nèi)中藥清肺排毒湯[4]、洛匹那韋/利托那韋、激素和胸腺法新使用情況、無(wú)創(chuàng)通氣、輸血史。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素及多因素Logistic回歸分析有創(chuàng)通氣的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 胸部CT重型與危重型患者主要表現(xiàn)為雙肺多發(fā)混合密度灶，肺外周及中心均有累及，危重型以雙肺彌漫性分布的實(shí)變影為主，呈“白肺”表現(xiàn)，有時(shí)可伴有少量胸腔積液，見圖1和圖2。兩組患者的年齡、基線白蛋白，病程1周內(nèi)未使用清肺排毒湯或洛匹那韋/利托那韋、有輸血史比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般臨床資料比較[±s，例(%)]

指標(biāo)性別男女年齡(歲)BMI(kg/m2)高血壓糖尿病基線肌酐(mmol/L)ALT(μ/L)AST(μ/L)PT(s)基線白蛋白(g/L)基線血紅蛋白(g/L)CD4+T淋巴細(xì)胞(%)CD8+T淋巴細(xì)胞(%)1周未服用清肺排毒湯1周未服用洛匹那韋/利托那韋1周未使激素1周未使胸腺法新無(wú)創(chuàng)通氣有輸血史有創(chuàng)通氣組(n=22)16(72.73)6(27.27)63.05±8.84 24.19±3.38 10(45.45)6(27.27)74.09±34.79 27.89±15.45 42.43±25.26 12.32±0.84 37.76±4.45 134.73±20.17 33.21±11.30 19.76±6.49 16(72.73)17(77.27)11(50.00)14(63.64)13(59.09)14(63.64)非有創(chuàng)通氣組(n=47)28(59.57)19(40.43)56.55±11.85 25.22±3.47 13(27.66)10(21.28)70.94±22.65 34.17±19.05 38.92±20.01 12.24±0.76 40.43±4.46 136.06±15.62 34.93±10.40 20.66±6.57 11(23.40)15(31.91)29(61.70)28(59.57)20(42.55)6(12.77)t/χ2值1.12-2.29 1.16 2.14 0.30-0.45-1.23 0.57 0.35 2.31 0.30 0.63 0.53 15.3 12.4 0.84 0.10 1.64 18.8 P值0.29 0.03 0.25 0.14 0.58 0.65 0.22 0.57 0.73 0.02 0.76 0.53 0.60 0.001 0.001 0.36 0.75 0.20 0.001

圖1 重型CT主要影像表現(xiàn)

圖2 危重型CT主要影像表現(xiàn)

2.2 有創(chuàng)通氣的獨(dú)立危險(xiǎn)因素單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：年齡、基線白蛋白、病程1周內(nèi)未使用清肺排毒湯或洛匹那韋/利托那韋、有輸血史是有創(chuàng)通氣的相關(guān)因素(P＜0.05)。將單因素分析中P＜0.05的因素帶入多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示：病程1周內(nèi)未使用清肺排毒湯或洛匹那韋/利托那韋、有輸血史為新型冠狀病毒肺炎重癥患者有創(chuàng)通氣的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見表2。

表2 有創(chuàng)通氣獨(dú)立危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討論

COVID-19傳播能力強(qiáng)，傳播范圍廣，人群普遍易感，有15%～31.7%會(huì)在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫、低氧血癥，進(jìn)展為重癥患者[6-8]。及時(shí)正確選擇無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣將是救治重癥患者的重要手段[9-10]。有些患者病情惡化，由無(wú)創(chuàng)可能過(guò)渡到有創(chuàng)機(jī)械通氣。但有創(chuàng)機(jī)械通氣一方面占用有限的呼吸機(jī)和ICU醫(yī)護(hù)資源，另一方面可帶來(lái)相關(guān)并發(fā)癥，包括呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷、血流動(dòng)力學(xué)不平穩(wěn)、喉氣管狹窄，亦會(huì)增加飛沫噴濺和感染擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。本研究顯示重癥患者無(wú)創(chuàng)通氣應(yīng)用率為47.8%，有創(chuàng)機(jī)械通氣應(yīng)用率為31.9%；而武漢大學(xué)中南醫(yī)院報(bào)道的重癥患者無(wú)創(chuàng)通氣應(yīng)用率為41.7%，有創(chuàng)機(jī)械通氣應(yīng)用率為47.2%[13]；這提示不同的醫(yī)療中心有創(chuàng)機(jī)械通氣應(yīng)用率并不相同。如何減少重癥患者由無(wú)創(chuàng)通氣過(guò)渡到有創(chuàng)機(jī)械通氣，從臨床診療資料中分析出有意義的指標(biāo)來(lái)改善預(yù)后將是很有意義的課題。

洛匹那韋/利托那韋是復(fù)方制劑，其中洛匹那韋是一種HIV天冬氨酸蛋白酶抑制劑，可以阻斷多聚蛋白的分裂，導(dǎo)致產(chǎn)生未成熟的、無(wú)感染力的病毒顆粒；而利托那韋可抑制肝細(xì)胞色素P450酶介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，從而產(chǎn)生更高效應(yīng)室濃度的洛匹那韋。本研究顯示1周內(nèi)使用抗艾滋病病毒藥洛匹那韋/利托那韋可減少重癥患者有創(chuàng)機(jī)械通氣率，這提示該藥可抑制新型冠狀病毒增殖，進(jìn)而阻滯病情惡化進(jìn)展，其機(jī)制可能與其抑制新型冠狀病毒多聚蛋白分裂，進(jìn)而阻斷其增殖周期有關(guān)[14-15]。這與一項(xiàng)研究采用洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合利巴韋林治療SARS患者較單用利巴韋林既減少呼吸窘迫綜合征和病死率，又減少病毒載量的結(jié)果相似[16]，即洛匹那韋/利托那韋可抑制單鏈RNA冠狀病毒SARS和COVID-19的增殖。但根據(jù)一項(xiàng)最新隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在COVID-19中接受洛匹那韋/利托那韋治療者較對(duì)照組并無(wú)減少并發(fā)癥、病毒載量和加速康復(fù)[17]。分析不同研究結(jié)果原因可能是后者未采用盲法研究，未精確調(diào)控洛匹那韋谷峰濃度，未考慮激素應(yīng)用情況和未按照基線病毒載量大小先分層再隨機(jī)，這些混雜因素可導(dǎo)致研究結(jié)果有一定程度的偏差。

本研究顯示病程1周內(nèi)未使用中藥清肺排毒湯可增加重癥患者有創(chuàng)機(jī)械通氣率，這提示及時(shí)使用中醫(yī)藥抗病毒有一定效果，可阻斷病情進(jìn)一步發(fā)展；其機(jī)制可能與其不僅可以抑制病毒增殖，還可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答來(lái)阻斷炎癥風(fēng)暴，進(jìn)而促進(jìn)身體修復(fù)有關(guān)[18-19]。最新一項(xiàng)研究清肺湯在治療701例新型冠狀病毒肺炎確診患者的結(jié)果提示：治愈出院130例，臨床癥狀消失51例，好轉(zhuǎn)268例，穩(wěn)定未加重212例，即超過(guò)90%的患者病情未進(jìn)一步加重[20]。本研究與上述研究結(jié)果較一致，這提示清肺湯可阻滯新型冠狀病毒肺炎進(jìn)一步惡化。其實(shí)本次疫情展現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，即西醫(yī)局部滅活病毒聯(lián)合中醫(yī)藥改善整體體質(zhì)發(fā)揮協(xié)同抗病毒作用[21]。

盡管本研究顯示輸血與重癥患者有創(chuàng)機(jī)械通氣率增加顯著相關(guān)，但不能簡(jiǎn)單理解為因果關(guān)系，可能是患者本身炎癥反應(yīng)無(wú)法控制，導(dǎo)致肺臟損壞嚴(yán)重和造血系統(tǒng)受抑制及破壞增加，進(jìn)而采取有創(chuàng)機(jī)械通氣和輸血診療措施。本研究尚有一定局限性，例如樣本量少，單中心、回顧性而非前瞻性研究；本研究還未收集抗病毒藥及中西藥聯(lián)合使用的詳盡信息，例如聯(lián)合利巴韋林或瑞德西韋，以及洛匹那韋/利托那韋與中藥清肺排毒湯聯(lián)合應(yīng)用的具體細(xì)節(jié)；也未收集到一些新療法如恢復(fù)期患者血漿輸注等；上述問題可導(dǎo)致選擇或信息偏倚。故未來(lái)尚需要更多前瞻性、多中心和隨機(jī)對(duì)照的高質(zhì)量研究來(lái)確認(rèn)或排除本研究治療手段的獲益性。

綜上所述，病程1周內(nèi)及時(shí)使用清肺排毒湯和洛匹那韋/利托那韋，可阻滯新型冠狀病毒肺炎病情進(jìn)展，減少重癥患者由無(wú)創(chuàng)過(guò)渡到有創(chuàng)機(jī)械通氣。