楊蓉，王鵬，屈文靜

延安市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科1、急診科2，陜西延安716000

膿毒癥是由感染引起的危重癥，其病情兇險，?？蓪?dǎo)致多器官功能障礙。近年來，隨著重癥醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展及護(hù)理措施的日趨完善，早期能成功脫離危重狀態(tài)的膿毒癥患者越來越多[1]。但部分膿毒癥患者由于長期營養(yǎng)不良和炎癥反應(yīng)，并伴隨有免疫功能紊亂等不良現(xiàn)象，可能會進(jìn)展為持續(xù)性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征(persistent inflammation immunosuppression catabolism syndrome，PICS)的狀態(tài)。雖然PICS的病理、生理機(jī)制復(fù)雜，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PICS是可采取措施進(jìn)行防治的[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)PICS若不能采取有效的措施進(jìn)行干預(yù)，將導(dǎo)致患者住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(intensive care unit，ICU)時間延長，其病情更加嚴(yán)重且大多預(yù)后不佳，是膿毒癥患者死亡的主要原因[4]。列線圖模型是在多因素分析結(jié)果基礎(chǔ)上繪制而成的一簇互不相交的線段，可直觀展示每個危險因素對結(jié)局事件的影響程度，有利于針對性的進(jìn)行干預(yù)[5]。因此，本研究通過分析膿毒癥患者PICS發(fā)生的影響因素，構(gòu)建預(yù)測模型并評估其預(yù)測PICS發(fā)生的效果，以能早期識別并給予針對性的治療，為改善膿毒癥患者預(yù)后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年9月至2020年9月在延安市人民醫(yī)院ICU住院治療的420例膿毒癥患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②住ICU時間≥28 d；③急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)≥15分；④均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在惡性腫瘤者；②存在自身免疫性疾病者；③入ICU前接受過或正在接受免疫抑制治療者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤病例資料不完整。本研究方案符合本院醫(yī)學(xué)倫理委員會要求。

1.2 PICS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]①住ICU時間≥10 d；②C-反應(yīng)蛋白＞2倍正常值(16 mg/L)；③淋巴細(xì)胞計數(shù)＜800/mm3；④血清白蛋白＜30 g/L；⑤血清前白蛋白＜10 mg/dL。滿足上述全部條件的患者即診斷為PICS。根據(jù)PICS診斷標(biāo)準(zhǔn)并以28 d作為觀察終點(diǎn)，將發(fā)生PICS的117例患者納入PICS組，其余303例患者納入非PICS組。

1.3 臨床資料收集收集兩組患者的性別、年齡、APACHEⅡ評分、住ICU時間、血清降鈣素原水平、血清腦鈉肽水平、CD4+/CD8+比值、是否進(jìn)行機(jī)械通氣、基礎(chǔ)疾病(高血壓、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病)及感染部位(呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng))情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用檢驗或秩和檢驗；計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸模型繼續(xù)分析，以確定膿毒癥患者發(fā)生PICS的獨(dú)立危險因素。將確定的獨(dú)立危險因素引入R3.6.3軟件，構(gòu)建預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生PICS的列線圖模型。繪制ROC曲線及校準(zhǔn)曲線圖，用于評估列線圖模型預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生PICS的區(qū)分度和一致性。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膿毒癥患者發(fā)生PICS的單因素分析兩組患者的性別、血清降鈣素原水平、血清腦鈉肽水平、基礎(chǔ)疾病及感染部位比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；PICS組患者的年齡、APACHEⅡ評分、住ICU時間及機(jī)械通氣比例明顯高于非PICS組，CD4+/CD8+比值明顯低于非PICS組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 膿毒癥患者發(fā)生PICS的單因素分析[例(%)/(±s)]

表1 膿毒癥患者發(fā)生PICS的單因素分析[例(%)/(±s)]

因素性別男女年齡(歲)APACHEⅡ評分(分)住ICU時間(d)降鈣素原(ng/L)腦鈉肽(ng/L)CD4+/CD8+機(jī)械通氣是否基礎(chǔ)疾病高血壓冠心病糖尿病慢性阻塞性肺疾病感染部位呼吸系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)消化系統(tǒng)血液系統(tǒng)PICS組(n=117)80(68.38)37(31.62)67.94±17.05 27.83±7.11 22.14±5.63 3.05±0.78 5 206.46±1 379.31 1.47±0.40 63(53.85)54(46.15)41(35.04)50(42.74)38(32.48)35(29.91)74(63.25)48(41.03)29(24.79)16(13.68)非PICS組(n=303)191(63.04)112(36.96)62.80±15.99 21.06±5.30 17.42±4.49 2.91±0.73 4 938.95±1 264.28 2.03±0.52 108(35.64)195(64.36)122(40.26)115(37.95)107(35.31)81(26.73)176(58.09)132(43.56)85(28.05)40(13.20)χ2/t/Z值1.051 2.899 10.617 8.972 1.728 1.895 10.507 11.586 1.590 0.851 P值0.305 0.004 0.001 0.001 0.085 0.059 0.001 0.001 0.662 0.837

2.2膿毒癥患者發(fā)生PICS的多因素分析將膿毒癥患者是否發(fā)生PICS(未發(fā)生=0，發(fā)生=1)作為因變量，將表1中PICS組和非PICS組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的年齡(連續(xù)變量)、APACHEⅡ評分(連續(xù)變量)、住ICU時間(連續(xù)變量)、CD4+/CD8+比值(連續(xù)變量)、機(jī)械通氣(否=0，是=1)作為自變量繼續(xù)分析。結(jié)果顯示，APACHEⅡ評分(OR=1.094，95%CI=1.042～1.149)、住ICU時間(OR=1.111，95%CI=1.046～1.180)、CD4+/CD8+比值(OR=1.224，95%CI=1.055～1.421)、機(jī)械通氣(OR=1.682，95%CI=1.064～2.659)是影響膿毒癥患者發(fā)生PICS的獨(dú)立危險因素(P＜0.05)，見表2。

表2 膿毒癥患者發(fā)生PICS的多因素分析

2.3 預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生PICS的列線圖模型構(gòu)建將APACHEⅡ評分、住ICU時間、CD4+/CD8+比值、機(jī)械通氣引入R3.6.3軟件構(gòu)建預(yù)測模型，結(jié)果顯示APACHEⅡ評分每增加2分，列線圖評分增加9.09分；住ICU時間每延長2 d，列線圖評分增加10.61分；CD4+/CD8+比值每降低0.2，列線圖評分增加9.98分；有機(jī)械通氣為26.40分，見圖1。

圖1 預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生PICS的列線圖模型

2.4 預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生PICS的列線圖模型的驗證列線圖模型預(yù)測膿毒癥患者PICS發(fā)生的曲線下面積為0.755(95%CI=0.704～0.806)，見圖2。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗=8.994，P=0.306，且預(yù)測PICS的校準(zhǔn)曲線斜率接近1，見圖3。

圖2 列線圖模型預(yù)測PICS的ROC曲線

圖3 列線圖模型預(yù)測PICS的校準(zhǔn)曲線

3 討論

肖飛等[8]研究報道，入ICU 28 d內(nèi)老年膿毒癥患者PICS的發(fā)生率為34.09%。本研究同樣以28 d作為觀察終點(diǎn)，膿毒癥患者PICS發(fā)生率為27.86%，低于肖飛等[8]研究結(jié)果，考慮可能與樣本量或年齡相對較低有關(guān)。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者PICS發(fā)生與年齡、APACHEⅡ評分、住ICU時間、CD4+/CD8+比值及機(jī)械通氣有關(guān)。將與PICS發(fā)生有關(guān)的5個危險因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ評分、住ICU時間、CD4+/CD8+比值及機(jī)械通氣是影響膿毒癥患者PICS發(fā)生的獨(dú)立危險因素，但此結(jié)果尚不能精確且個體化預(yù)測膿毒癥患者PICS發(fā)生情況，因此構(gòu)建能個體化精準(zhǔn)預(yù)測PICS發(fā)生的列線圖模型至關(guān)重要。

列線圖又稱諾莫圖，其是在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，將多個危險因素進(jìn)行整合并用帶刻度的線段展示，可讀性高，且能個性化的計算不良結(jié)局的概率，臨床實(shí)用性強(qiáng)[9-10]。近年來有研究證實(shí)，列線圖模型在顱腦損傷術(shù)后并發(fā)肺部感染風(fēng)險[11]、醫(yī)院感染發(fā)生概率[12]、心原性休克患者短期預(yù)后[13]中均有較好的預(yù)測效果。本研究基于APACHEⅡ評分、住ICU時間、CD4+/CD8+比值及機(jī)械通氣構(gòu)建的列線圖模型，其預(yù)測膿毒癥患者PICS發(fā)生風(fēng)險的曲線下面積為0.755；同時發(fā)現(xiàn)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗=8.994，P=0.306，且預(yù)測PICS的校準(zhǔn)曲線斜率接近1，提示列線圖模型預(yù)測膿毒癥患者PICS發(fā)生的效果較好，具有一定實(shí)用價值。

吳媛等[14]研究表明，APACHEⅡ評分是影響膿毒癥患者并發(fā)PICS的獨(dú)立危險因素。本研究預(yù)測模型結(jié)果顯示，APACHEⅡ評分每增加2分，列線圖評分增加9.09分，相應(yīng)增加膿毒癥患者PICS的發(fā)生風(fēng)險，與吳媛等[14]研究相似。分析其原因，可能是APACHEⅡ評分越高其病情越重，易表現(xiàn)為嚴(yán)重的免疫抑制或持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)，增加PICS發(fā)生風(fēng)險。本研究預(yù)測模型結(jié)果發(fā)現(xiàn)，住ICU時間每延長2 d，列線圖評分增加10.61分，相應(yīng)增加膿毒癥患者PICS的發(fā)生風(fēng)險，考慮可能與住ICU時間越長，患者身體機(jī)能、營養(yǎng)狀態(tài)等方面可能越差，且可能會加重免疫抑制，形成惡性循環(huán)，易引起PICS。機(jī)體正常情況下，T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+細(xì)胞處于平衡狀態(tài)，分別發(fā)揮免疫輔助和免疫抑制的功能，兩者比值可作為衡量機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)[15]。本研究預(yù)測模型顯示CD4+/CD8+比值每降低0.2，列線圖評分增加9.98分，相應(yīng)增加膿毒癥患者PICS的發(fā)生風(fēng)險，原因可能是CD4+/CD8+比值越低，患者免疫功能紊亂現(xiàn)象可能越嚴(yán)重，從而使PICS發(fā)生風(fēng)險增加。此外，本研究預(yù)測模型顯示進(jìn)行機(jī)械通氣的膿毒癥患者較未進(jìn)行機(jī)械通氣的患者增加列線圖模型評分26.40分。原因可能是：重癥患者機(jī)械通氣時常聯(lián)合使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療，易出現(xiàn)ICU獲得性肌無力及呼吸機(jī)相關(guān)肺炎等，從而延長住ICU時間，患者可能更易發(fā)生PICS[16]。針對列線圖模型所示膿毒癥患者PICS發(fā)生的影響因素，膿毒癥治療過程中應(yīng)時刻警惕APACHEⅡ評分增加及CD4+/CD8+比值降低的患者，盡量避免機(jī)械通氣，并加強(qiáng)護(hù)理干預(yù)以縮短住ICU時間，從而減少PICS發(fā)生。

綜上所述，本研究基于APACHEⅡ評分、住ICU時間、CD4+/CD8+比值、機(jī)械通氣4項獨(dú)立危險因素構(gòu)建的預(yù)測模型，可較好的預(yù)測膿毒癥患者PICS發(fā)生情況，對制定個體化防治方案有積極意義。但由于膿毒癥患者PICS發(fā)生的機(jī)制較為復(fù)雜，為驗證本研究結(jié)果，下一步應(yīng)擴(kuò)大樣本并納入更多的影響因素繼續(xù)探討。