劉佐嘉 王秀敏 唐佳麗 李 辛

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心 1.內(nèi)分泌遺傳代謝科，2.護(hù)理部（上海 200127）

Noonan 綜合征是一種常見的常染色體顯性遺傳疾病，發(fā)病率約為1/（1000～2500），其特征為特殊面容、身材矮小、先天性心臟?。ㄈ绶蝿?dòng)脈狹窄和肥厚性心肌病）、輕中度發(fā)育遲緩/學(xué)習(xí)障礙、骨骼異常（如胸椎、脊柱側(cè)凸）、隱睪和骨髓增生性疾病等；其發(fā)病機(jī)制為編碼RAS-MAPK信號(hào)通路蛋白的基因發(fā)生變異，該信號(hào)通路在各種細(xì)胞增殖、分化、遷移和代謝等過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[1-3]。迄今為止，對(duì)Noonan綜合征僅為對(duì)癥治療，建議多學(xué)科聯(lián)合治療并發(fā)癥以及終身隨訪[4-7]。關(guān)于Noonan 綜合征人群健康管理的系統(tǒng)研究很少，國(guó)內(nèi)外較多集中在疾病機(jī)制研究以及對(duì)于生長(zhǎng)激素治療的效果評(píng)價(jià)[8-9]，國(guó)內(nèi)慢病兒童生活質(zhì)量與照護(hù)負(fù)擔(dān)相關(guān)研究中亦較少涉及這部分人群。本研究旨在探討Noonan 綜合征患兒生活質(zhì)量和照護(hù)者負(fù)擔(dān)對(duì)其生活的影響，為其制定多學(xué)科長(zhǎng)期健康管理策略以及為家庭醫(yī)學(xué)遺傳咨詢提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用方便抽樣方法選取2016 年1 月-2020 年3月在上海兒童醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌遺傳代謝門診就診的Noonan 綜合征患兒家庭進(jìn)行調(diào)查。Noonan 綜合征患兒納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合臨床診斷，年齡2～12歲；②至少有1 名照護(hù)者，且照護(hù)時(shí)間≥3 個(gè)月；③能閱讀中文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患兒神經(jīng)發(fā)育障礙（孤獨(dú)癥等）；③病情處于病危階段；③照護(hù)者領(lǐng)薪。

本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（N o.SCMCIRB-K 2020066-1），患兒家長(zhǎng)均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料問卷 參考相關(guān)文獻(xiàn)[1-7]自行設(shè)計(jì)問卷，分為3 部分。第一部分為患兒個(gè)體因素，包括年齡、性別、并發(fā)癥等臨床資料；第二部分為照護(hù)者信息，包括與患兒關(guān)系、年齡、就業(yè)情況、文化程度、家庭經(jīng)濟(jì)情況等；第三部分為照護(hù)體驗(yàn)，包括患兒初診癥狀、患兒并發(fā)癥照護(hù)體驗(yàn)、疾病遺傳咨詢以及Noonan綜合征診斷體驗(yàn)和對(duì)于診療的困惑問題。

1.2.2 兒童生活質(zhì)量普通適用核心量表（pediatric quality of life inventory 4.0 generic core scales，PedsQL 4.0）[10-11]對(duì)2～4 歲、5～7 歲、8～12 歲兒童，應(yīng)用“家長(zhǎng)報(bào)告”評(píng)估患兒生活質(zhì)量。量表共23個(gè)條目，包括4個(gè)維度，分別為生理功能（8 個(gè)條目）、情感功能（5 個(gè)條目）、社會(huì)功能（5 個(gè)條目）和角色（學(xué)校表現(xiàn)）功能（5個(gè)條目）；依據(jù)Likert 5級(jí)評(píng)分法，0～4級(jí)分別賦予100、75、50、25、0 分，各維度可獨(dú)立計(jì)分，總分為所有條目得分總和除以所含條目數(shù)，分值越高，代表生活質(zhì)量越好。

1.2.3 照護(hù)者負(fù)擔(dān)問卷（caregiver burden inventory，CBI）采用修改的中文版CBI量表[12]評(píng)估照護(hù)者負(fù)擔(dān)。量表共24個(gè)條目，分為5個(gè)維度，分別為生理性負(fù)擔(dān)（4個(gè)條目）、情感性負(fù)擔(dān)（6個(gè)條目）、社交性負(fù)擔(dān)（4個(gè)條目）、時(shí)間依賴性負(fù)擔(dān)（5個(gè)條目）以及發(fā)展受限性負(fù)擔(dān)（5 個(gè)條目）。依據(jù)Liker 5 級(jí)評(píng)分法，從非常不同意至非常同意分別賦值0～4分，總分為0～96分，得分越高，照護(hù)負(fù)擔(dān)越重。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：<32分為輕度負(fù)擔(dān)，32～64分為中度負(fù)擔(dān)，>64分為重度負(fù)擔(dān)?？偭勘韮?nèi)容效度指數(shù)（CVI）為0.95，Cronbach's α系數(shù)為0.77，量表具有良好的信效度。

1.2.4 資料收集 采用電子版及紙質(zhì)版問卷進(jìn)行資料收集。紙質(zhì)版問卷由門診隨訪以及舉辦團(tuán)體活動(dòng)時(shí)進(jìn)行問卷發(fā)放；電子版通過“問卷星”形式發(fā)放，系統(tǒng)設(shè)置發(fā)放時(shí)1個(gè)ID僅有1次問卷填寫機(jī)會(huì)，重復(fù)問卷、問卷存在空白項(xiàng)以及回答選項(xiàng)明顯極化都被視為無(wú)效問卷。問卷封面為受試者知情同意書，內(nèi)部包括屆時(shí)問卷的目的與性質(zhì)，受試者自愿參加。所有資料由雙人進(jìn)行復(fù)核，無(wú)誤后進(jìn)行資料錄入。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）表示，組間比較采用Kruskal Wallis或Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。Noonan 綜合征患兒生活質(zhì)量總分經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布數(shù)據(jù)后與全國(guó)常模進(jìn)行單樣本t檢驗(yàn)?；純荷钯|(zhì)量和照護(hù)負(fù)擔(dān)的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)。采用多元回歸分析Noonan綜合征患兒生活質(zhì)量的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共回收問卷128份，有效問卷96份。96例Noonan綜合征患兒中男40例、女56例；中位年齡4.0（3.0～5.0）歲。單因素分析結(jié)果提示，是否獨(dú)生、照護(hù)者不同職業(yè)、照護(hù)者不同文化程度之間生活質(zhì)量得分的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。有無(wú)喂養(yǎng)困難、有無(wú)聽力異常以及有無(wú)發(fā)育遲緩/學(xué)習(xí)障礙的患兒之間生活質(zhì)量得分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 Noonan綜合征患兒疾病健康問題與生活質(zhì)量(n=96)

2.2 生活質(zhì)量現(xiàn)狀

96 例Noonan 綜合征患兒生活質(zhì)量總分為49.3（34.2～59.8）分，全國(guó)常模為（81.8±12.0）分[9]，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后比較發(fā)現(xiàn)，Noonan 綜合征患兒生活質(zhì)量總分顯著低于全國(guó)常模，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.92，P<0.001）。其中生理功能得分為40.6（31.3～62.5）分，情感功能得分為（44.1±22.2）分，社會(huì)功能得分為55.0（36.3～60.0）分，角色功能得分為50.0（40.0～66.3）分。

2.3 照護(hù)負(fù)擔(dān)得分情況

主要照護(hù)者照護(hù)負(fù)擔(dān)量表總分為43.5（29.5～52.0）分，提示為中度負(fù)擔(dān)；其中生理性負(fù)擔(dān)得分8.0（4.0～11.5）分、情感性負(fù)擔(dān)得分6.0（2.0～7.0）分、社交性負(fù)擔(dān)得分6.0（4.0～10.0）分、時(shí)間依賴型負(fù)擔(dān)得分12.0（7.0～15.0）分以及發(fā)展受限性負(fù)擔(dān)得分12.0（7.0～15.0）分。

2.4 生活質(zhì)量和照護(hù)負(fù)擔(dān)的相關(guān)性分析

相關(guān)分析顯示，家長(zhǎng)負(fù)擔(dān)總分與患兒總體生活質(zhì)量得分呈顯著正相關(guān)（r=0.65，P<0.01）；其中與生活質(zhì)量總得分呈強(qiáng)正相關(guān)的為照護(hù)者時(shí)間依賴性負(fù)擔(dān)（r=0.73）以及發(fā)展受限性負(fù)擔(dān)（r=0.65，），與生活質(zhì)量總得分呈弱相關(guān)的是照護(hù)者身體性負(fù)擔(dān)（r=0.37）；照護(hù)者社交性負(fù)擔(dān)與情感性負(fù)擔(dān)與生活質(zhì)量總得分無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。見表3。

表3 Noonan綜合征患兒生活質(zhì)量得分與主要照護(hù)者負(fù)擔(dān)得分相關(guān)性分析

2.5 生活質(zhì)量影響因素分析

將生活質(zhì)量得分設(shè)為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的家庭人口社會(huì)學(xué)因素、健康問題因素以及照護(hù)負(fù)擔(dān)的相關(guān)維度得分作為自變量，進(jìn)行多元回歸分析；各因素先后進(jìn)入方程形成不同的回歸模型（模型1、模型2、模型3）。最終模型（模型3）納入13 個(gè)變量。模型3 的R2=0.63，調(diào)整后R2為0.57，F(xiàn)=10.54（P<0.001）。見表4。

模型2相對(duì)模型1增加了聽力問題、喂養(yǎng)困難、發(fā)育遲緩/學(xué)習(xí)障礙3 個(gè)變量，調(diào)整后R2值增加0.11，F(xiàn)=5.91（P<0.001）；模型3 相對(duì)模型2 增加了時(shí)間依賴性負(fù)擔(dān)、發(fā)展受限性負(fù)擔(dān)以及身體性負(fù)擔(dān)3 個(gè)變量后，調(diào)整后R2值增加0.22，F(xiàn)=10.54（P<0.001）。可見照護(hù)負(fù)擔(dān)因素對(duì)于預(yù)測(cè)其生活質(zhì)量的貢獻(xiàn)度為22.0%，尤其是時(shí)間依賴性負(fù)擔(dān)維度（P<0.001），說(shuō)明照護(hù)者時(shí)間依賴負(fù)擔(dān)對(duì)于患兒生活質(zhì)量有顯著的預(yù)測(cè)作用。見表4。

表4 Noonan綜合征生活質(zhì)量影響因素多元分層回歸

2.6 照護(hù)者照護(hù)體驗(yàn)

96例患兒中，69例因先天性心臟病就診，10例因發(fā)育遲緩/學(xué)習(xí)障礙就診，8 例因身材矮小就診，6 例因視力或聽力異常就診，2例因白血病就診，1例于產(chǎn)前檢查診斷。初次診斷的科室分別為兒?？?、耳鼻喉科、眼科、心胸外科、內(nèi)分泌科、血液腫瘤科及產(chǎn)科。Noonan 綜合征患兒家庭在照護(hù)過程中的診療需求主要集中在醫(yī)學(xué)遺傳咨詢（96例，100%），多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合管理（90例，93.8%），康復(fù)訓(xùn)練（76例，79.2%）以及預(yù)防接種（56例，58.3%）。

3 討論

在以家庭為中心的現(xiàn)代兒科醫(yī)療照護(hù)中，慢病兒童生活質(zhì)量評(píng)估已成為一項(xiàng)必要的與健康相關(guān)的結(jié)局測(cè)量指標(biāo)[13-15]。本研究中患兒的生活質(zhì)量總得分49.3（34.2～59.8）分，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)內(nèi)常模數(shù)據(jù)，亦低于國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的兒童慢性疾病（包括腎臟疾病、糖尿病、哮喘、風(fēng)濕免疫性疾病等）的生活質(zhì)量得分[16]，說(shuō)明Noonan 綜合征患兒的生活質(zhì)量受損較為嚴(yán)重，并且未得到社會(huì)關(guān)注。本研究調(diào)查患兒家庭對(duì)于健康管理的需求，許多家屬表示在疾病診斷過程遇到很多阻礙。其原因部分是由于患兒就診醫(yī)院的醫(yī)師缺乏對(duì)Noonan 綜合征的認(rèn)識(shí)，另一方面醫(yī)師對(duì)于醫(yī)學(xué)遺傳咨詢的認(rèn)識(shí)與重視不夠。由于Noonan 綜合征是一種常見遺傳性疾病，其具有特殊的面部特征以及伴隨多系統(tǒng)的健康問題，相關(guān)學(xué)科專業(yè)醫(yī)師在診治過程中如發(fā)現(xiàn)患兒與Noonan 綜合征的臨床特征相符，即可進(jìn)行分子基因檢測(cè)，大多可以確診，這對(duì)遺傳咨詢和管理有重要意義。更重要的是，Noonan 綜合征患兒存在大量潛在的健康問題，需要通過臨床評(píng)估發(fā)現(xiàn)，應(yīng)依據(jù)與患兒年齡相適應(yīng)的Noonan 綜合征指南進(jìn)行健康管理[4]，而且需要多學(xué)科參與、定期隨訪。

本研究中學(xué)齡前期兒童占91.67%，主要影響其生活質(zhì)量的問題有喂養(yǎng)困難、視力異常以及發(fā)育遲緩/學(xué)習(xí)障礙，與國(guó)外相關(guān)研究相似[17-18]。大多Noonan綜合征嬰兒（75.0%）有喂養(yǎng)困難，吸吮不良，喂養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，反復(fù)嘔吐，甚至嚴(yán)重的喂養(yǎng)問題，需要管飼（24.0%）[7,17-18]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Noonan綜合征嬰幼兒時(shí)期的喂養(yǎng)困難與語(yǔ)言發(fā)展滯后會(huì)影響其成人的教育水平與職業(yè)，從而影響其生活質(zhì)量[18]。此外，研究顯示約1/3 Noonan 綜合征患兒只能在特殊學(xué)校學(xué)習(xí)，盡管有20%患兒進(jìn)入普通學(xué)校學(xué)習(xí)，但需要額外幫助。目前對(duì)Noonan綜合征患兒的神經(jīng)、認(rèn)知和行為發(fā)展的研究甚少，而Noonan 綜合征個(gè)體間認(rèn)知行為發(fā)育和學(xué)習(xí)能力差異較大[23]。因此臨床醫(yī)師需要為患兒制定個(gè)體化的管理方案，早期診療干預(yù)。

本研究中Noonan綜合征患兒主要照護(hù)者照護(hù)負(fù)擔(dān)得分提示中度負(fù)擔(dān)，這與國(guó)內(nèi)外慢病患兒相關(guān)照護(hù)負(fù)擔(dān)文獻(xiàn)的研究結(jié)果相似[19-20]。Noonan 綜合征照護(hù)者在就醫(yī)及照護(hù)過程中，經(jīng)歷及承擔(dān)不同程度軀體、心理、社會(huì)及經(jīng)濟(jì)方面的問題。由于醫(yī)療資源分布不均衡以及初診醫(yī)師對(duì)于Noonan 綜合征的認(rèn)識(shí)缺乏，導(dǎo)致部分患兒初期的診治過程并不順利。大部分患兒患有先天性心臟病，在漫長(zhǎng)的診療過程中，高額治療以及康復(fù)費(fèi)用給家庭造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，由于Noonan綜合征具有發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難等問題，照護(hù)者需要付出大量的時(shí)間與精力。值得注意的是，本研究提示患兒照護(hù)負(fù)擔(dān)總分，尤其是時(shí)間依賴性負(fù)擔(dān)維度與生活質(zhì)量得分呈強(qiáng)相關(guān)，提示患兒生活質(zhì)量越高，其照護(hù)負(fù)擔(dān)越重。多元分層回歸分析提示，其時(shí)間依賴性負(fù)擔(dān)對(duì)于預(yù)測(cè)其生活質(zhì)量貢獻(xiàn)度為22.0%，更進(jìn)一步證明照護(hù)者時(shí)間依賴性負(fù)擔(dān)對(duì)于其Noonan綜合征患兒生活質(zhì)量的影響。因此，在制定Noonan綜合征患兒綜合管理方案時(shí)，照護(hù)者負(fù)擔(dān)應(yīng)受到醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)關(guān)注，以提高患兒的生活質(zhì)量。