張圣江 周 楊 柯淑紅 劉亞琪

1.海南省儋州市中醫(yī)醫(yī)院 (海南 儋州，571700) 2.武漢市第一醫(yī)院 3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的病理變化是肝細胞脂質(zhì)聚集和肝細胞脂肪變性[1]。隨著高糖高脂飲食攝入的增加，NAFLD成為繼病毒性肝炎導(dǎo)致肝病的主要原因。NAFLD可導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝炎，近50%非酒精性脂肪性肝炎逐漸發(fā)展為纖維化，15%發(fā)展為肝硬化。隨著病毒性肝炎的疫苗接種，NAFLD成為肝纖維化和肝硬化的主要原因[2]。目前，西醫(yī)治療主要采用控制體質(zhì)量、合理飲食、降低血、護肝等，但療效不甚滿意[3]。秉承辨證論治原則的中醫(yī)藥在治療NAFLD中作用重要。本研究對94例痰瘀互結(jié)型NAFLD患者進行分析，探討五苓散加味聯(lián)合水飛薊賓對肝功能、血脂和輔助性T細胞17(Th17)/調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)平衡狀態(tài)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2020年6月94例痰瘀互結(jié)型NAFLD患者進行研究，隨機分為兩組，研究組、對照組各47例。研究組男性30例，女性17例；年齡24～49歲，平均年齡(39.52±6.74)歲；病程3～12年，平均病程(7.42±0.59)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)24.3～30.1 kg/m2，平均BMI(28.84±3.02)kg/m2；合并高血壓12例，合并高尿酸血癥10例。對照組男性27例，女性20例；年齡21～53歲，平均年齡(39.97±6.63)歲；病程2～10年，平均病程(7.39±0.61)年；BMI 24.8～30.5 kg/m2，平均BMI(28.74±3.06)kg/m2；合并高血壓14例，合并高尿酸血癥11例。兩組NAFLD患者一般資料差異不顯著(P>0.05)，兩組具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《非酒精性脂肪肝病診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中痰瘀互結(jié)型的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)>正常值的2倍；③近1個月未使用影響肝臟代謝藥物；④無飲酒史或飲酒的乙醇量男性<140 g/周，女性<70 g/周；⑤患者自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有糖尿病或腎??；②伴有病毒性、自身免疫性或藥物性肝??；③肌酐>130 μmol/L，血小板計數(shù)<80×109/L。

1.4 治療方法 兩組患者均予：①控制飲食，減少飽和脂肪酸，提高不飽和脂肪酸比例。②合理運動，加強中等強度以上的抗阻運動，40 min/d。③健康宣教，告知NAFLD的危害，發(fā)放與膳食、運動相關(guān)的資料，每周1次電話隨訪。對照組患者采用口服維生素E膠囊(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33020187，規(guī)格：100 mg/粒)100 mg/次,3次/d；二甲雙胍(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31020246，規(guī)格：250 mg/片)500 mg/次，3次/d，療程12周。研究組在以上基礎(chǔ)上加用：①五苓散加味：澤瀉、法半夏各15 g，豬苓、茯苓、白術(shù)、桂枝、陳皮各10 g，薏苡仁20 g，水煎取150 ml，早晚各服用1次，療程12周。②口服水飛薊賓膠囊(天津天士力圣特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040299，規(guī)格：35 mg/片)70 mg/次，3次/d，療程12周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 肝功能和血脂水平 抽取治療前后空腹靜脈血，應(yīng)用美國Beckman Coulter公司AU5800全自動生化檢測儀測定三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、ALT、總膽紅素(TBil)、GGT的水平。

1.5.2 Th17、Treg、Th17/Treg的比較 抽取外周血3 ml，離心后加入磷酸鹽緩沖液洗滌制備細胞懸液，美國Beckman Coulter公司FC500型流式細胞儀檢測Th17、Treg、Th17/Treg的水平。

1.6 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]進行記分和評定療效。記分：主癥：面色萎黃、倦怠無力、脘腹脹滿、肝區(qū)隱痛按照無、輕、中、重記分0、2、4、6分；次癥：體態(tài)豐腴、食欲不振、身目發(fā)黃、大便不暢按照無、輕、中、重記分0、1、2、3分。臨床療效：顯效：臨床癥狀和體征明顯改善，療效指數(shù)≥70%。有效：臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%。無效：臨床癥狀和體征無明顯改善，療效指數(shù)<30%。療效指數(shù)=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 (n,%)

2.2 兩組患者肝功能情況比較 見表2。

表2 兩組患者肝功能情況比較

2.3 兩組患者血脂水平比較 見表3。

表3 兩組患者血脂水平比較

2.4 兩組患者Th17、Treg、Th17/Treg比較 見表4。

表4 兩組患者Th17、Treg、Th17/Treg比較

3 討論

脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致肝細胞脂質(zhì)蓄積過度是NAFLD的中心環(huán)節(jié)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為二次打擊是NAFLD發(fā)生發(fā)展的機制之一，首次打擊為脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致肝細胞脂質(zhì)沉積形成單純性脂肪性肝病，二次打擊為脂質(zhì)過氧化損傷肝臟導(dǎo)致肝細胞變性和壞死。免疫系統(tǒng)激活是二次打擊的主要因素，與免疫細胞因子失衡有關(guān)[6]。Th17細胞為CD4+亞群之一，分泌白細胞介素等促炎性因子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝組織受損。Treg亦是CD4+亞群之一，分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β，促進肝臟纖維化。生理狀態(tài)下Th17和Treg保持動態(tài)平衡，維持體內(nèi)免疫內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)NAFLD外周血中Th17、Treg、Th17/Treg的比例增高。目前尚無統(tǒng)一的治療方法。維生素E可降低肝酶，改善肝臟脂肪變，保護肝臟，提高抗氧化能力，延緩病情[7]。二甲雙胍改善NAFLD的肝酶、血脂水平，激活脂質(zhì)代謝需要的酶類，抑制脂質(zhì)分解[8]。

祖國醫(yī)學(xué)中NAFLD屬于“肋痛”“肥氣”“痰濁”范疇[9]。過食肥甘厚味、情志失調(diào)引起脾失健運、肝失疏泄，導(dǎo)致氣滯血瘀、濕熱痰濁，諸邪痹阻于脈絡(luò)。臨床上痰瘀互結(jié)型最常見，治療應(yīng)健脾疏肝、祛濕化濁、活血通絡(luò)[10]。五苓散加味取化氣利水之意，調(diào)暢氣機，調(diào)節(jié)水液運化，三焦和臟腑氣機得通，祛除濕濁，疾病自除。君藥澤瀉助腎與膀胱利水滲濕。臣藥二苓淡滲，通調(diào)水道，增強利水滲濕之力。佐藥白術(shù)健脾燥濕。桂枝蒸化三焦行水。薏苡仁淡而滲之，扶正利水不傷正氣。陳皮，法半夏行氣溫中，燥濕化痰?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明澤瀉調(diào)節(jié)血脂，利水，降低血糖，抗炎。豬苓多糖降低肝臟ALT、AST的活性，提高肝細胞的存活率，保護肝臟[11]。羧甲基茯苓多糖促進肝臟細胞生長，保護肝臟。白術(shù)內(nèi)酯I促進腸吸收。桂枝揮發(fā)油抗炎利尿。薏苡仁內(nèi)酯抑制小腸的功能，脂肪油降低血糖。陳皮苷保護肝臟，改善肝受損和脂肪肝。法半夏作用于迷走神經(jīng)鎮(zhèn)吐。五苓散保護肝臟，不影響電解質(zhì)的前提下增加尿量，祛除濕氣[12]。動物實驗研究表明五苓散保護肝臟，降低葡萄糖-6-脫氫酶活性，提高還原性谷胱甘肽的水平，調(diào)節(jié)血脂，防止氧化應(yīng)激反應(yīng)，緩解肝臟繼發(fā)性壞死[13]。水飛薊疏肝利膽，化濁降脂。水飛薊賓膠囊作為針對代謝紊亂的藥物，修復(fù)肝細胞損傷，是水飛薊賓和磷脂膽堿的復(fù)合物，與磷酸酯酶結(jié)合后在體內(nèi)吸收和生物利用度增高，抑制白細胞三烯的釋放，清除氧自由基，保護肝細胞，改善肝臟脂肪變[14，15]。本研究提示在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，加入五苓散加味和水飛薊賓膠囊能夠提升臨床療效，中西醫(yī)療法結(jié)合運用更好調(diào)節(jié)陰陽氣血經(jīng)絡(luò)。

綜上所述，五苓散加味聯(lián)合水飛薊賓對痰瘀互結(jié)型NAFLD患者的療效較為顯著，改善患者的肝功能和血脂水平，促進Th17/Treg平衡狀態(tài)的恢復(fù)。