符彬莎 黃梅會(huì) 王靈

[摘要]目的分析兒童類鼻疽伯克霍爾德氏菌膿毒癥合并結(jié)核感染的臨床特點(diǎn)。方法回顧分析1例兒童類鼻疽伯克霍爾德氏菌膿毒癥合并結(jié)核感染的臨床資料。結(jié)果患兒，男，9歲，以發(fā)熱、頭痛、嘔吐為臨床表現(xiàn)，既往結(jié)核感染不規(guī)則治療，血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)類鼻疽伯克霍爾德氏菌，亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)合利福平、異煙肼抗感染治療有效，隨訪至今無復(fù)發(fā)。結(jié)論類鼻疽伯克霍爾德氏菌感染臨床特點(diǎn)復(fù)雜多樣，常規(guī)抗生素治療效果欠佳，在兒童感染中少見，兒科醫(yī)生應(yīng)充分重視，早診斷，早治療。

[關(guān)鍵詞]類鼻疽伯克霍爾德菌;結(jié)核感染;小兒;膿毒癥

[中圖分類號(hào)] R529.9;R754.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? [文章編號(hào)]2095-0616（2021）22-0231-04

Tuberculosis infection complicated with Burkholderiapseudomallei sepsis in a child： a case report

FUBinsha1 HUANGMeihui2 WANGLing

1.Department of Pediatrics， Hainan General Hospital， Hainan Affiliated Hospital of Hainan Medical University， Hainan， Haikou 570000， China;2.Department of Laboratory， Hainan General Hospital， Hainan Affiliated Hospital of Hainan Medical University， Hainan， Haikou 570000， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical characteristics of Burkholderiapseudomallei sepsis complicated with tuberculosis infection in children. Methods The clinical data of a child with Burkholderiapseudomallei sepsis complicated with tuberculosis infection were analyzed retrospectively. Results The 9-year-old boy presented with fever， headache and vomiting， and he received irregular treatment previously for tuberculosis infection. Burkholderiapseudomallei were detected during blood culture. Imipenem and cilastatin sodium combined with rifampicin and isoniazid was effective in anti-infective treatment， and the child had no recurrence during the follow-up. Conclusion Burkholderiapseudomallei infection is rare in children with complex and diverse clinical characteristics， and the efficacy of conventional antibiotics is not good. Pediatricians should pay enough attention to early diagnosis and early treatment.

[Key words] Burkholderiapseudomallei; Tuberculosis infection; Child; Sepsis

類鼻疽病是由類鼻疽伯克霍爾德氏菌（burkholderiapseudomallei， BP）感染引起的一種人畜共患的地方性傳染病，1912年泰國學(xué)者首次報(bào)道，最常見于熱帶及亞熱帶地區(qū)，而海南地區(qū)是我國主要疫源地[1]。 BP 在自然界存在于地方流行區(qū)的污水和土壤中，多見于稻田。海南是我國熱帶島嶼，氣候溫暖潮濕，雨水豐富，這決定了其為主要疫源地之一。類鼻疽病常表現(xiàn)為肺部感染，合并膿毒癥、深淺器官膿腫等，如未及時(shí)診斷及治療，病死率高。該病在兒童中少見報(bào)道[2-3]，現(xiàn)報(bào)道1例兒童 BP 膿毒癥合并結(jié)核感染，以期提高對(duì)該病的認(rèn)知。

1臨床資料

1.1一般資料

患兒，男，9歲，因“發(fā)熱4 d，伴頭痛、嘔吐3 d”以“腦炎？膿毒癥？”收入我院兒科?；純喝朐呵? d 無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40℃，伴頭痛、嘔吐，曾在當(dāng)?shù)卦\所給予頭孢類藥物治療，效果欠佳。既往史：出生后發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)腫大，2歲時(shí)曾因長(zhǎng)期發(fā)熱于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為結(jié)核感染，不規(guī)則抗結(jié)核治療。其余病史無特殊。

1.2體格檢查

體溫38.8℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，體重32 kg，血壓88/56 mmHg，神志清楚，精神稍疲倦，全身皮膚黏膜無黃染，全身皮膚無皮疹、瘀點(diǎn)、瘀斑、出血點(diǎn)，全身無浮腫，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。結(jié)膜無充血，鞏膜無黃染，口唇無發(fā)紺，口腔黏膜無破潰，牙齦無紅腫、滲血，無楊梅舌，咽充血，雙側(cè)扁桃體Ⅱ度腫大，無膿點(diǎn)。三凹征（-），雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音。心音有力，心率90次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹肌軟，未捫及包塊，無壓痛，肝脾肋下未及，腸鳴音6次/min，關(guān)節(jié)無紅腫。毛細(xì)血管充盈試驗(yàn)<3 s，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征。

1.3診治經(jīng)過

入院后完善實(shí)驗(yàn)室檢查。血常規(guī)：白細(xì)胞3.60×109/L ↓、中性粒細(xì)胞百分率79.7%↑、血紅蛋白110 g/L、血小板計(jì)數(shù)127×109/L。細(xì)胞形態(tài)大致正常，未見異型淋巴細(xì)胞。紅細(xì)胞沉降率37 mm/h ↑。胸片：雙中下肺野滲出性病變，考慮肺炎，建議治療后復(fù)查。血生化檢查提示谷丙轉(zhuǎn)氨酶178 U/L ↑、 C-反應(yīng)蛋白185.38 mg/L ↑，腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)均正常。ASO、RF 正常。降鈣素原3.15 ng/ml ↑。呼吸道病原學(xué)五項(xiàng)陰性。腦電圖、心電圖正常。腦脊液檢查：壓力210 mmH2O，常規(guī)、生化正常，涂片陰性。頭顱 MRI 未見異常。胃腸道彩超：腹水。腹腔未見異常包塊。右下腹闌尾區(qū)未見異常包塊。入院先給予哌拉西林舒巴坦（2.5 g，2次/d，3 d）（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，規(guī)格：1.25 g，國藥準(zhǔn)字 H20052026，批號(hào)：200404）、阿奇霉素干混懸劑（0.25 g，1次/d，3 d）（杭州輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：0.1 g，國藥準(zhǔn)字 H10960112，批號(hào)： DP0715）聯(lián)合抗感染治療，但患兒仍有反復(fù)發(fā)熱，結(jié)合以下檢查結(jié)果。結(jié)核抗體弱陽性，結(jié)核抗體芯片檢測(cè)三項(xiàng)：16 KDa（抗體）13灰度值、38 KDa（抗體）140灰度值↑、LAM（抗體）117灰度值↑;結(jié)核感染 T 細(xì)胞檢測(cè)：結(jié)核桿菌γ-干擾素釋放試驗(yàn)陽性，刺激 T 水平-本底 N 管 TYXTXB 陽性，PPD 72 h 陽性，改頭孢哌酮他唑巴坦（2 g，2次/d，2 d）（海南通用三洋藥業(yè)公司，規(guī)格：1.0 g，國藥準(zhǔn)字 H20030932，批號(hào)：201002）聯(lián)合異煙肼（0.3 g，1次/d）（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：100 mg，國藥準(zhǔn)字 H44020699，批號(hào)：201201）、利福平（0.3 g，1次/d）（杭州民生藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.15，國藥準(zhǔn)字 H33022466，批號(hào)： C20F080）抗感染治療，但療效差。

復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞12.35×109/L ↑、中性粒細(xì)胞百分率61.2%、血紅蛋白106 g/L ↓、血小板計(jì)數(shù)135×109/L。外周血涂片：中性粒細(xì)胞可見中毒顆粒及空泡變性。異型淋巴細(xì)胞占5%。凝血四項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間20.2 s ↑、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.84、凝血酶時(shí)間14.5 s、纖維蛋白原4.66 g/L ↑、活化部分凝血活酶時(shí)間64.5 s ↑。生化檢查：甘油三酯3.06 mmol/L ↑、總膽固醇3.52 mmol/L、總膽汁酸172.40μmol/L ↑、白蛋白25.3 g/L ↓、總膽紅素47.90μmol/L ↑、直接膽紅素46.80μmol/L ↑、谷丙轉(zhuǎn)氨酶204.0 U/L ↑、鐵蛋白1353.40 ng/ml ↑。骨髓檢查結(jié)果：該部位骨髓增生明顯活躍，粒系比例增高占75%，中性粒細(xì)胞可見中毒顆粒及空泡變性;紅系比例減低占6%;巨核細(xì)胞、血小板不少，未見嗜血細(xì)胞。胸部 CT：雙肺感染并雙胸腔少量積液（圖1）。血培養(yǎng)結(jié)果：BP 對(duì)亞胺培南、頭孢他啶、復(fù)方新諾明敏感。根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果，改用亞胺培南西司他丁鈉（0.5 g，3次/d，14 d）（杭州默沙東制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g ∶0.5 g，國藥準(zhǔn)字 J20180060，批號(hào)：U000458）聯(lián)合利福平、異煙肼治療后患兒癥狀好轉(zhuǎn)，改復(fù)方磺胺甲噁唑（0.96 g，2次/d，1周）（特一藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：復(fù)方0.4 g+0.08 g，國藥準(zhǔn)字 H44023640，批號(hào)：11201007）治療，2次復(fù)查血培養(yǎng)未見菌群生長(zhǎng)。出院后繼續(xù)給予復(fù)方磺胺甲惡唑治療3月，隨訪至今無復(fù)發(fā)。

1.4細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定

血培養(yǎng)涂片陽性后轉(zhuǎn)種哥倫比亞羊血平板和麥康凱培養(yǎng)基，BP 在血平板的菌落呈銀白色、有光澤，菌落培養(yǎng)72 h 可呈典型的“車輪”狀（圖2箭頭所示）;麥康凱平板上呈紅色稍帶光澤的菌落;革蘭染色陰性（圖3）;經(jīng)多位點(diǎn)序列分型（multilocus sequence typing，MLST）法分析，序列型為 ST50。

2討論

近年來，國內(nèi)外對(duì) BP 所致類鼻疽病的報(bào)道多見于成人。類鼻疽病主要通過呼吸道、消化道或皮膚傷口接觸含有致病菌的土壤、水或農(nóng)作物等感染。預(yù)防本病主要是防止病菌擴(kuò)散和切斷傳播途徑。類鼻疽病潛伏期少則2～3 d，多則數(shù)年，起病可急可慢，各個(gè)年齡段均可發(fā)生，通常將該病分為急性型、亞急性型、慢性型和亞臨床型。所有器官均可受累，最常累及肺部，表現(xiàn)為原發(fā)性或血源播散性肺炎。類鼻疽菌常在肝、脾、骨骼肌、前列腺形成膿腫，可以單獨(dú)發(fā)生，也可伴發(fā)于肺類鼻疽病[4]。其他器官的類鼻疽膿腫也有報(bào)道，如腦、腮腺、淋巴結(jié)、皮膚等，部分病例膿腫播散，發(fā)展為敗血癥[5-7]。研究顯示，BP 可產(chǎn)生的毒力因子包括莢膜多糖、菌毛、自轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、類鼻疽伯克霍爾德氏菌致死因子（burkholderia lethal factor 1，BLFl）等，而BLFl是導(dǎo)致宿主細(xì)胞死亡的直接因素，其機(jī)制是宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)的翻譯起始階段被抑制，從而抑制蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致疾病的發(fā)生[8]。類鼻疽病的臨床癥狀與多種疾病相似，其診斷極難，而BLFl作為 BP 的致死因子，能引起強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，類鼻疽病是否可通過對(duì)BLFl特異性的抗體檢測(cè)來協(xié)助診斷，是目前研究熱點(diǎn)之一。

急慢性疾病包括糖尿病、惡性腫瘤、心臟疾病、慢性腎病、創(chuàng)傷、結(jié)核感染等免疫功能損傷均是發(fā)生類鼻疽病的高危因素，但有文獻(xiàn)報(bào)道20%的病例無易感因素[9]，且與其流行的氣候相關(guān)，雨水季節(jié)易流行[10]。類鼻疽病臨床表現(xiàn)常為肺部感染，在成年患者中影像學(xué)表現(xiàn)與肺結(jié)核相似，且常規(guī)抗生素效果欠佳，常誤診為肺結(jié)核[11]。而本例患兒既往存在結(jié)核感染，免疫功能受損，此次合并 BP 感染，肺部影像學(xué)未見結(jié)核感染特異表現(xiàn)，在血培養(yǎng)未出結(jié)果之前，抗結(jié)核治療效果欠佳，后根據(jù)血培養(yǎng)藥敏結(jié)果聯(lián)合選用亞胺培南治療后，病情得到控制。

由于類鼻疽病的臨床特點(diǎn)復(fù)雜多樣，在兒童患者中，通常表現(xiàn)為敗血癥，病情進(jìn)展快，病死率高[12]，且目前疫苗尚未研制成功，故早期診斷和及時(shí)合理治療是疾病診治的重點(diǎn)。常見引起膿腫的病原菌多為革蘭陽性菌，如金黃色葡萄球菌，而 BP 為革蘭陰性桿菌，有報(bào)道誤診為金黃色葡萄球菌肺炎[13]故在藥敏結(jié)果未回報(bào)之前，可能不能正確選擇抗生素。本例藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示 BP 對(duì)亞胺培南、頭孢他啶、復(fù)方磺胺甲惡唑敏感，有報(bào)道提示該菌對(duì)頭孢他啶耐藥性有增加趨勢(shì)，亞胺培南的耐藥性幾乎為0，故在兒童 BP 感染中亞胺培南可作為首選[14]。 BP 感染易引起各臟器功能損害，本例患兒出現(xiàn)中毒性腦病、肝功能損害、凝血功能異常，倘若未能有效治療，會(huì)進(jìn)行性加重。因此，有文獻(xiàn)提示，標(biāo)準(zhǔn)的類鼻疽病治療是在培養(yǎng)結(jié)果出來之前盡早啟動(dòng)治療[15]。凡來自 BP 疫區(qū)的易感人群，有發(fā)熱等全身中毒癥狀，迅速出現(xiàn)多器官功能損害，常規(guī)抗感染治療效果欠佳時(shí)，需注意 BP 敗血癥。目前國內(nèi)外類鼻疽病的治療方案尚未統(tǒng)一，BP 屬于細(xì)胞內(nèi)寄生菌，前期強(qiáng)化抗感染治療建議至少為10～14 d，如形成膿腫或中樞神經(jīng)系統(tǒng)類鼻疽病，療程需達(dá)6～16周，而后期通過口服藥物抗感染治療根除療程需要達(dá)3～6個(gè)月[16-17]。

盡管 BP 主要分布在我國廣東、廣西和海南等沿海城市，但目前有關(guān)該菌報(bào)道主要在海南地區(qū)，其他地區(qū)偶有散發(fā)，相關(guān)研究報(bào)道不多，因而不能全面了解國內(nèi)BP感染流行特點(diǎn)。有文獻(xiàn)表明，海南 BP 致病株的序列型具有較高的地區(qū)差異性和遺傳多樣性，且與泰國等東南亞地區(qū)的 BP 親緣關(guān)系相近[18]。隨著國內(nèi)旅游業(yè)蓬勃發(fā)展，而海南作為自由貿(mào)易港，各地來往人員增加，若其感染類鼻疽病，返回居住地后發(fā)病，也會(huì)對(duì)此病的診治帶來難度。對(duì)于 BP 感染，目前尚缺乏有效的診斷手段，在疫區(qū)由于人群血清抗體陽性率較高，血清學(xué)方法的應(yīng)用受到一定限制，細(xì)菌培養(yǎng)仍然是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)[19]，積極尋找該病的其他快速、特異性診斷方法也將是之后工作的重點(diǎn)。

兒童感染 BP 相關(guān)報(bào)道比較少見，可能與兒科醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足及實(shí)驗(yàn)室條件受限有關(guān)。因此，在疾病診療過程中，兒科醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)該菌的認(rèn)識(shí)，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，避免或減少并發(fā)癥的發(fā)生。

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（收稿日期：2021-05-25）