劉俊，佟智穎

肥厚型心肌?。℉CM）是臨床上最常見的一種遺傳性心血管疾病，發(fā)病率約為1/500，其是年輕人心源性猝死的主要原因之一，也是導(dǎo)致心力衰竭（HF）和腦卒中的主要誘因［1］。心房顫動(dòng)（以下簡稱房顫）是HCM患者最常見的持續(xù)性心律失常類型，在HCM人群中患病率為20%～25%，尤其在老年患者、左心室流出道梗阻（LVOTO）患者中較常見［2-5］。本文主要綜述了目前臨床針對HCM并房顫的治療策略，以期為臨床診療提供參考。

1 HCM并房顫的病理機(jī)制

HCM并房顫的病理機(jī)制復(fù)雜，主要與心臟血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)：肥厚的心肌可導(dǎo)致心室舒張功能受損，出現(xiàn)左心室壓力升高，進(jìn)而致使左心房壓力升高，增加心房應(yīng)力，從而導(dǎo)致左心房體積增大（＞34 ml）和心房重塑［6］。對于部分合并LVOTO的HCM患者，左房室瓣關(guān)閉不全可進(jìn)一步增加左心房負(fù)荷，最終導(dǎo)致房顫發(fā)生；此外，心肌缺血、微血管功能障礙、心肌纖維化均可導(dǎo)致心房增大和功能損傷，而結(jié)構(gòu)重塑又可導(dǎo)致電生理異常，進(jìn)而導(dǎo)致房顫發(fā)生［7］。HCM并房顫的病理機(jī)制見圖1。

圖1 肥厚型心肌病并心房顫動(dòng)的病理機(jī)制Figure 1 Pathophysiological mechanism of hypertrophic cardiomyopathy complicated with atrial fibrillation

遺傳因素也參與了HCM并房顫的發(fā)生：特定的肌瘤基因突變與HCM患者房顫的早期發(fā)病有關(guān)，如non-sarcomeric基因（主要編碼參與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和膠原蛋白合成的蛋白質(zhì)）已被證實(shí)參與了HCM并房顫的發(fā)生［8］。

2 HCM并房顫的藥物治療策略

2.1 控制心室率 直流同步電復(fù)律是臨床治療血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定所致房顫的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但對于新發(fā)房顫患者，控制心室率仍是臨床首先考慮的治療原則，其中一線藥物包括β-受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑（CCB），其可通過降低心室率、抑制心室重構(gòu)和降低流出道壓力梯度來緩解房顫相關(guān)癥狀，且其是心肌缺血癥狀相關(guān)房顫患者首選的治療藥物，對于伴有低血壓、靜息狀態(tài)呼吸困難和極高的流出道壓力梯度〔＞100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕的患者，應(yīng)避免使用維拉帕米［9］；對于合并心力衰竭、心源性休克或預(yù)激綜合征的患者，應(yīng)避免使用CCB［9-10］；對于新發(fā)房顫患者的藥物復(fù)律，首選胺碘酮，不推薦使用氟卡尼和普羅帕酮，分析原因?yàn)檫@兩種藥物可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性心臟病患者心律失常，還可能通過將房顫轉(zhuǎn)化為心房撲動(dòng)來增加心室反應(yīng)［11］；此外，患者在藥物復(fù)律前需進(jìn)行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查，以評估左心房有無血栓形成［10］。自2014年以來，美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/心律協(xié)會(huì)（HRS）指南對抗心律失常藥物治療的建議從未改變（截至2019年1月）：對左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）保留的房顫患者的心室率控制，首選β-受體阻滯劑和非二氫吡啶類CCB；對于LVEF降低的房顫患者的心室率控制，β-受體阻滯劑是其一線治療藥物，禁止使用非二氫吡啶類CCB［9］。

2014年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）制定的HCM診療指南建議HCM患者在心臟同步電復(fù)律后使用胺碘酮，最低有效劑量通常為200 mg/周，并定期監(jiān)測甲狀腺、肝、肺和眼毒性［12］。有研究表明，對于陣發(fā)性房顫患者，長期抗心律失常藥物治療通常有利于預(yù)防房顫的反復(fù)發(fā)作，通常首選索他洛爾和胺碘酮，且索他洛爾是年輕患者的首選［11］。臨床研究表明，與胺碘酮相比，決奈達(dá)隆的器官毒性風(fēng)險(xiǎn)更低，因此先服用胺碘酮進(jìn)行心臟復(fù)律，再采用決奈達(dá)隆來獲得長期益處可能成為臨床選擇，但決奈達(dá)隆并不適用于合并心力衰竭失代償期和永久性房顫患者［13］，但該研究納入樣本量較小，且考慮到藥物的有效性、安全性，該結(jié)論可能存在局限性。

其他口服抗心律失常藥物如利多卡因或普羅帕酮具有促心律失常和抑制血流動(dòng)力學(xué)作用，故應(yīng)避免使用；此外，LVOTO患者常使用異吡胺（Ⅰa類抗心律失常藥物），但其對節(jié)律控制的影響尚未可知，其潛在危害是在房顫期間增強(qiáng)房室傳導(dǎo)、增加心室率［9］。有研究表明，鹽酸尼非卡蘭對節(jié)律控制可能安全有效［14］。

2.2 抗凝治療 HCM患者發(fā)生房顫時(shí)需要口服抗凝藥物進(jìn)行治療［7，10］，僅根據(jù)CHA2DS2-VASc評分預(yù)測血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚存在不足［9］。一項(xiàng)針對4 821例HCM患者的回顧性研究結(jié)果顯示，9.8%的CHA2DS2-VASc評分為0分的患者在10年隨訪期間出現(xiàn)了血栓栓塞事件［6］。針對HCM并房顫患者，建議首選新型口服抗凝藥（NOACs）而非華法林，該選擇與CHA2DS2-VASc評分無關(guān)，主要是患者對法華林的藥物依從性較差［9］。4項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)已證實(shí)了Xa因子抑制劑（利伐沙班和阿哌沙班）作為法華林替代品的安全性和有效性［15-18］。此外，一項(xiàng)規(guī)模更大的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，NOACs與華法林對房顫復(fù)律患者血栓栓塞事件的預(yù)防效果一致，該研究結(jié)果支持NOACs可作為替代華法林的有效、安全藥物［19］。有研究表明，接受NOACs治療的患者的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較接受華法林治療者低，其中NOACs的優(yōu)勢在于起效快、無需監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、固定劑量即可降低出血風(fēng)險(xiǎn)、與食物無相互作用［20］。目前NOACs被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫患者的卒中預(yù)防［21］。非瓣膜性房顫指在無機(jī)械心臟瓣膜或中、重度左房室瓣狹窄（通常為風(fēng)濕性）的情況下發(fā)生房顫。因此，NOACs適用于HCM并房顫。但也有研究表明，接受維生素拮抗劑（VKA）或NOACs治療后仍有約4%的房顫患者經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖顯示形成了左心房血栓［22］。因此，臨床也應(yīng)足夠重視房顫患者的抗凝治療。HCM并房顫患者的診治情況見圖2。

圖2 肥厚型心肌病并心房顫動(dòng)患者的診治情況Figure 2 Diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy complicated with atrial fibrillation

3 非藥物治療HCM并房顫

射頻消融術(shù)（RFCA）適用于有癥狀、抗心律失常藥物治療無效或有禁忌證、不耐受抗心律失常藥物的HCM并房顫患者［23-24］。目前導(dǎo)管消融相關(guān)指南指出，在Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物治療失敗后，導(dǎo)管消融肺靜脈隔離術(shù)（PVI）用于節(jié)律控制，以改善房顫患者的癥狀，為Ⅰ類推薦（證據(jù)水平A級）；改善有癥狀的陣發(fā)性房顫為Ⅱa類推薦（證據(jù)水平B級）；改善持續(xù)性房顫且無主要危險(xiǎn)因素的患者的癥狀為Ⅱb類推薦（證據(jù)水平C級）［23-24］。一項(xiàng)研究顯示，在65例HCM并房顫患者中，13例（20.0%）陣發(fā)性房顫、51例（78.5%）持續(xù)性房顫和1例原發(fā)性心動(dòng)過速（1.5%）患者均采用PVI和迷宮手術(shù)，術(shù)后31例持續(xù)性房顫患者及11例陣發(fā)性房顫患者無復(fù)發(fā)，其中50%的患者未進(jìn)行抗心律失常藥物治療但接受了RFCA，結(jié)果表明：（1）RFCA對HCM并房顫患者的長期節(jié)律控制有效；（2）持續(xù)性房顫患者的臨床效果與陣發(fā)性房顫患者相當(dāng)，但有約1/3的患者消融后心律不穩(wěn)定；（3）穩(wěn)定型房顫患者長期消融效果良好，不穩(wěn)定型房顫患者尤其是在復(fù)雜心房碎裂電位（CFAE）消融后，長期節(jié)律控制的效果相對較差［25］。盡管近年來HCM并房顫患者RFCA后的并發(fā)癥逐漸減少，但仍具有相對較高的圍術(shù)期發(fā)病率、死亡率［26］。DINSHAW等［25］研究表明，以目前的方法治療HCM并房顫患者，每年直接死于房顫者占比相對較低（＜1%），與未合并房顫的HCM患者的預(yù)后差異不大。但反復(fù)房顫易導(dǎo)致HCM患者的臨床癥狀惡化，因此，長期控制心臟節(jié)律的治療策略在多數(shù)患者中是可取的。雖然最近的隨機(jī)對照試驗(yàn)肯定了左心耳封堵裝置的安全性和有效性［27-31］，但該研究納入的樣本量有限，故該結(jié)論還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

對于HCM并房顫患者，手術(shù)治療也可能是一種選擇。室間隔肥厚心肌切除術(shù)可減少左心室流出道壓差和改善收縮期前運(yùn)動(dòng)相關(guān)的左房室瓣反流，這對90%以上的HCM患者的功能狀態(tài)和癥狀有積極影響，但并未減少房顫次數(shù)［9］。因此，對于有癥狀的LVOTO并房顫患者，建議同時(shí)進(jìn)行室間隔肥厚心肌切除術(shù)和RFCA。

最近，意大利卡雷吉大學(xué)醫(yī)院Iacopo Olivotto團(tuán)隊(duì)研究了靶向抑制藥物Mavacamten治療梗阻性HCM的療效和安全性，結(jié)果顯示，Mavacamten可改善患者運(yùn)動(dòng)障礙、LVOTO、心功能分級及健康狀況［32］，推測Mavacamten可能是臨床治療HCM的新手段。

4 HCM患者的管理

無論HCM患者是否合并房顫均應(yīng)進(jìn)行專門隨訪，隨訪頻率應(yīng)根據(jù)患者的癥狀、年齡和病情嚴(yán)重程度決定。一般情況下，對于無癥狀患者，應(yīng)每1～2年復(fù)查24 h心電圖和超聲心動(dòng)圖；對于心房擴(kuò)大患者，應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次檢查；如果條件允許，每2～3年進(jìn)行心肺功能測試和心臟磁共振檢查。此外，對抗心律失常藥物耐受性良好的HCM患者，無需停用抗心律失常藥物。臨床上，建議首次服用抗心律失常藥物后2～4周進(jìn)行心電圖檢查，排查緩慢性心律失常和QTc間期延長患者；如果在增加藥物劑量過程中出現(xiàn)QTc間期＞480 ms，則應(yīng)停止藥物治療或減少劑量，同時(shí)應(yīng)避免使用其他可延長QTc間期的藥物。

5 小結(jié)

房顫是HCM患者最常見的心律失常類型，可增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，抗凝是HCM患者房顫發(fā)作時(shí)進(jìn)行其他治療的前提。臨床醫(yī)生對HCM患者新發(fā)房顫均應(yīng)進(jìn)行診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層。目前，臨床治療新發(fā)房顫的目標(biāo)是轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律、預(yù)防復(fù)發(fā)和控制心室率，可選擇多種藥物治療和非藥物治療方式，但治療方案仍需根據(jù)患者實(shí)際情況而定。

作者貢獻(xiàn)：劉俊進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析，文獻(xiàn)/資料的收集、整理，撰寫及修訂論文；佟智穎負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。