裴珍珍，劉港，王鳳麗，陳嘉琪，鄭粲，王革生

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是傷殘調(diào)整生命年（disability-adjusted life year，DALY）的主要誘因和全球第二大死亡原因，而卒中是其中最大貢獻(xiàn)者（42.2%）［1］，2017年全球疾病負(fù)擔(dān)（global burden of disease，GBD）研究指出，中國(guó)是全球卒中終生風(fēng)險(xiǎn)最高的國(guó)家之一，且卒中已成為我國(guó)居民死亡的第三位原因［2-3］。抑郁癥是一種情緒障礙，會(huì)引起持續(xù)的悲傷和興趣喪失［4］，在人群中非常普遍。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，世界范圍內(nèi)幾乎每5人中就有1人曾在一生中的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)經(jīng)歷過(guò)抑郁癥的折磨［5］。既往多項(xiàng)基于人群的大型前瞻性研究和基于前瞻性研究的薈萃分析均指出，抑郁癥是卒中發(fā)病和死亡的重要危險(xiǎn)因素［6-9］。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)估測(cè)，到2030年抑郁癥和心血管疾病將是造成GBD的主要因素之一［10］。盡管既往多項(xiàng)研究表明，抑郁癥與卒中發(fā)病相關(guān)［6-10］，但該研究均存在較高的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，且近年有新的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果公布。因此，筆者檢索相關(guān)研究并進(jìn)行Meta分析，以期為抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究提供更深入的理論支持及醫(yī)學(xué)循證證據(jù)，更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library。由第一作者和第二作者獨(dú)立檢索基于社區(qū)或人群的針對(duì)成年人抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究。中文檢索詞：抑郁、抑郁癥狀、抑郁障礙、卒中、腦血管疾病、腦梗塞、缺血性卒中、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)動(dòng)脈疾病、心血管疾病、縱向研究、隊(duì)列研究、前瞻性研究；英文檢索詞：depression、depressive symptoms、depressive disorder、stroke、cerebrovascular disease、cerebrovascular disorders、cerebral infarct、ischemic stroke、intracranial hemorrhage、intracranial artery disease、cardiovascular disease、longitudinal studies、cohort studies、prospective studies、follow-up studies。檢索時(shí)間從建庫(kù)至2021-01-31，采用自由詞與主題詞相結(jié)合的檢索方式。由兩位研究員根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文，如有分歧則通過(guò)協(xié)商取得共識(shí)或仲裁解決。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型為前瞻性隊(duì)列研究；（2）研究對(duì)象包括伴有抑郁癥（或存在抑郁癥狀）者和未伴有抑郁癥者，且在基線時(shí)已完成抑郁癥的評(píng)估；（3）基線時(shí)已排除既往有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的患者；（4）結(jié)局指標(biāo)是卒中，包括所有類型的卒中和TIA；（5）報(bào)告了伴有抑郁癥者與未伴有抑郁癥者相比卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)估計(jì)值（HR值及其95%CI）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）橫斷面研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、評(píng)論、病例報(bào)告；（2）報(bào)告的效應(yīng)估計(jì)值是調(diào)整后的RR值或OR值的文獻(xiàn)；（3）未說(shuō)明是否調(diào)整混雜因素的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評(píng)價(jià)前瞻性隊(duì)列研究的文獻(xiàn)質(zhì)量，該量表主要包括以下3個(gè)方面：（1）研究人群的選擇（4分）；（2）組間的可比性（2分）；（3）結(jié)果評(píng)價(jià)（3分）。NOS滿分9分，其中0～4分為低質(zhì)量研究、5～9分為高質(zhì)量研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由兩位研究員獨(dú)立提取資料并交叉核對(duì)，若存在分歧則通過(guò)討論或咨詢通信作者解決，提取的資料包括第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、樣本量、研究對(duì)象特征（包括平均年齡或年齡范圍、性別）、抑郁評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、卒中評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及隨訪時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)（https://www.cochranelibrary.com）推薦的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換HR值及其95%CI；采用Cochran Q檢驗(yàn)評(píng)估各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，并使用I2值進(jìn)行量化，當(dāng)I2=0時(shí)，認(rèn)為各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)0＜I2＜50%時(shí)，認(rèn)為各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2≥50%時(shí)，認(rèn)為各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并分析異質(zhì)性來(lái)源，同時(shí)進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。繪制倒漏斗圖以分析研究的發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初步檢索獲得6 541篇文獻(xiàn)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)及閱讀文獻(xiàn)題目、摘要、全文后，最終納入24項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究［11-34］，語(yǔ)言為英文，共包括5 274 322名參與者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 1 Process and results of literature screening

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 24項(xiàng)研究NOS評(píng)分均為7～8分，均為高質(zhì)量文章。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 24項(xiàng)研究［11-34］報(bào)告了抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不明顯（I2=31%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于未伴有抑郁癥者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=1.25，95%CI（1.20，1.30），P＜0.000 01〕，見圖2。剔除任意一項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示森林圖的I2值和HR值均無(wú)明顯改變，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖2 伴有抑郁癥者與未伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較的森林圖Figure 2 Forest map of comparison of stroke risk between patients with depression disorder and without depression

2.3.2 亞組分析結(jié)果

2.3.2.1 不同研究地區(qū)人群抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系24項(xiàng)研究［11-34］報(bào)告了抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，其中5 項(xiàng)研究地點(diǎn)在亞洲［11，13-15，20］，10 項(xiàng)研究地點(diǎn)在歐洲［16-18，21-23，26-28，32］，9 項(xiàng)研究地點(diǎn)在北美洲［12，19，24-25，29-31，33-34］。亞洲地區(qū)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；歐洲地區(qū)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；北美洲地區(qū)各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不明顯（I2=34%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，亞洲、歐洲、北美洲地區(qū)伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別高于亞洲、歐洲、北美洲地區(qū)未伴有抑郁癥者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR值分別為1.30、1.24、1.18，P值均＜0.05），見圖3。

圖3 不同研究地區(qū)伴有抑郁癥者與未伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較的森林圖Figure 3 Forest map of comparison of stroke risk between patients with depression and without depression disorder in different study areas

2.3.2.2 不同抑郁評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)下抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系24項(xiàng)研究［11-34］報(bào)告了抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，其中12項(xiàng)研究［12-13，18-19，23，25-27，29-31，33］以抑郁自評(píng)量表（CES-D-20）作為抑郁評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，12 項(xiàng)研究［11，14-17，20-22，24，28，32，34］以其他量表（ICD-10、HADS-A、GDS、GHQ、MHI-5、BWS）作為抑郁癥評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；以CES-D-20為抑郁評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不明顯（I2=1%），以其他量表為抑郁癥評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=48%），均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，CES-D-20、其他量表為抑郁癥評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)下伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別高于相同抑郁癥評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)下未伴有抑郁癥者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR值分別為1.21、1.26，P值均＜0.05），見圖4。

圖4 不同抑郁評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)下伴有抑郁癥者與未伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較的森林圖Figure 4 Forest map of comparison of stroke risk between patients with depression and without depression disorder under different depression evaluation criteria

2.3.2.3 年齡＞50歲人群抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 13項(xiàng)研究［11-12，16，18-22，25-27，29，32］的參與者年齡＞ 50 歲；參與者年齡＞50歲的各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不明顯（I2=48%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，年齡＞50歲的抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于年齡＞50歲的無(wú)抑郁癥者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=1.22，95%CI（1.12，1.32），P＜0.000 01〕，見圖5。

圖5 年齡＞50歲人群中抑郁癥者與無(wú)抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較的森林圖Figure 5 Forest map of comparison of stroke risk between aged＞50 patients with depression disorder and without depression disorder

2.3.2.4 不同性別抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 7項(xiàng)研究［14，20，23，25-26，28，31］報(bào)道了男性抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，5項(xiàng)研究［14，24-26，28］報(bào)道了女性抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。僅包括男性的各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；僅包括女性的各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不明顯（I2=4%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，男性、女性抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別高于男性、女性無(wú)抑郁癥者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR值分別為1.30、1.36，P值均＜0.05），見圖6、7。

圖6 男性抑郁癥者與無(wú)抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較的森林圖Figure 6 Forest map of comparison of stroke risk between male patients with depression disorder and without depression disorder

圖7 女性抑郁癥者與無(wú)抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較的森林圖Figure 7 Forest map of comparison of stroke risk between female patients with depression disorder and without depression disorder

2.3.2.5 抑郁癥與出血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 報(bào)道抑郁癥與出血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的各研究［17，26］間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，伴有抑郁癥者出血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于未伴有抑郁癥者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=1.31，95%CI（1.17，1.45），P＜0.000 01〕，見圖8。

圖8 伴有抑郁癥者與未伴有抑郁癥者出血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較的森林圖Figure 8 Forest map of comparison of ischemic stroke risk between patients with depression and without depression

2.4 發(fā)表偏倚 繪制報(bào)道抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的24項(xiàng)研究發(fā)表偏倚的倒漏斗圖，結(jié)果顯示，各研究分布對(duì)稱，無(wú)明顯發(fā)表偏倚，見圖9。

圖9 報(bào)道抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的24項(xiàng)研究發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 9 Inverted funnel of publication bias of 20 studies reporting the relationship between depression and stroke risk

3 討論

本Meta分析合并分析了24項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，共包括5 274 322名參與者，結(jié)果證實(shí)在調(diào)整潛在混雜因素后，伴有抑郁癥者較未伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了25%。本Meta分析首次探討了不同研究地區(qū)人群抑郁癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果顯示，亞洲地區(qū)伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高（增加了30%），歐洲地區(qū)次之（增加了24%），北美洲地區(qū)最低（增加了18%）；以CES-D-20作為抑郁評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，伴有抑郁癥者較未伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了21%；年齡＞50歲的抑郁癥者較年齡＞50歲的無(wú)抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了22%；此外，抑郁癥增加卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在男性或女性中依然存在。

本Meta分析的效應(yīng)估計(jì)值是調(diào)整混雜因素后的HR值，故排除了部分效應(yīng)估計(jì)值為RR值、OR值的研究，如連至煒等［35］研究表明，抑郁癥是我國(guó)中老年腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在調(diào)整潛在混雜因素后，與無(wú)/輕度抑郁癥相比，中/重度抑郁癥并未增加腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這與多項(xiàng)研究［31，36-37］的結(jié)論不同。JONAS等［38］研究結(jié)果顯示，男性嚴(yán)重抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是男性無(wú)抑郁癥者的2倍。ALMAS等［36］研究指出，抑郁嚴(yán)重程度對(duì)卒中的影響并未呈現(xiàn)“劑量反應(yīng)”關(guān)系，伴有焦慮的抑郁癥者可能預(yù)示著更高的心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)基于美國(guó)人群的研究表明，焦慮癥與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，兩者之間存在“劑量反應(yīng)”關(guān)系，焦慮癥與卒中的關(guān)系獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素和抑郁癥［39］。但另一項(xiàng)有關(guān)焦慮與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究未發(fā)現(xiàn)二者相關(guān)［28］。

部分研究還探討合并其他疾病的抑郁癥患者卒中發(fā)病情況，如一項(xiàng)關(guān)于銀屑病患者抑郁與卒中發(fā)病關(guān)系的研究結(jié)果顯示，伴有抑郁的銀屑病患者卒中和心房顫動(dòng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，未伴有抑郁的銀屑病患者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯變化，但心房顫動(dòng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加［40］。另一項(xiàng)有關(guān)銀屑病的研究表明，伴有急性抑郁癥的銀屑病患者心肌梗死、卒中和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高；而伴有慢性抑郁癥的銀屑病患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高［41］。一項(xiàng)包括72項(xiàng)研究的Meta分析結(jié)果顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者抑郁癥患病率為16.8%［42］。有關(guān)絕經(jīng)后抑郁癥婦女卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究指出，抑郁癥嚴(yán)重程度與絕經(jīng)后婦女心腦血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)［43-44］。

本Meta分析的優(yōu)點(diǎn)：（1）本Meta分析從研究地區(qū)、抑郁評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、年齡、性別、卒中類型（出血性卒中）等方面進(jìn)行亞組分析；（2）納入的研究均是基于社區(qū)或人群的前瞻性隊(duì)列研究，樣本量足夠大，結(jié)果較可靠，降低了選擇偏倚和反向因果關(guān)系的可能性；（3）合并分析的效應(yīng)估計(jì)值均是調(diào)整潛在混雜因素后的HR值及其95%CI，這樣可使混雜因素最小化；（4）敏感性分析、發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果均顯示本Meta分析結(jié)果可靠。本Meta分析存在的局限性：（1）本研究為單因素Meta分析，且觀察性研究具有局限性，不能明確抑郁癥與卒中的因果關(guān)系。（2）納入的27項(xiàng)研究由于抑郁評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不同，部分研究篩查工具或處方信息是缺失的，導(dǎo)致參與者中抑郁癥患者數(shù)量可能被低估。且實(shí)際臨床工作中，部分卒中患者未被轉(zhuǎn)診至神經(jīng)?？?，故導(dǎo)致卒中患者數(shù)量可能被低估。（3）本Meta分析未評(píng)價(jià)抑郁癥嚴(yán)重程度及服用抗抑郁藥物對(duì)卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。（4）焦慮癥與抑郁癥常合并出現(xiàn)，但本Meta分析未分析參與者的焦慮情況。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據(jù)表明，伴有抑郁癥者較未伴有抑郁癥者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了25%，且抑郁癥增加卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在不同地區(qū)、不同抑郁判定標(biāo)準(zhǔn)下、不同性別、年齡＞50歲人群中均存在。本研究提示在初級(jí)衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)中進(jìn)行抑郁協(xié)作治療可降低老年患者心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在初級(jí)衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)中抑郁癥常不能被及早識(shí)別、診斷和治療。研究表明，僅60%的精神保健服務(wù)發(fā)生在初級(jí)衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)［45］，且許多神經(jīng)科醫(yī)師在臨床工作中并未對(duì)抑郁癥加以重視，這些均有待不斷改進(jìn)、完善。

作者貢獻(xiàn)：裴珍珍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析；裴珍珍、劉港、陳嘉琪、鄭粲進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；裴珍珍、王鳳麗進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；裴珍珍負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；王革生負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。