王賀永，李霓，吳壽嶺，王剛，吳麗麗

全國腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例約73.3萬例，在男性吸煙人群中更為突出［1］。在眾多致癌危險(xiǎn)因素中，慢性炎癥是近年來的研究熱點(diǎn)之一［2］。超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）和中性粒細(xì)胞（neutrophil，NE）是臨床常用的炎癥標(biāo)志物，其數(shù)據(jù)較穩(wěn)定，且便于檢測［3］。目前，hs-CRP及NE計(jì)數(shù)與男性吸煙人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚存爭議，缺乏大樣本量研究證實(shí)［4-5］。本研究在開灤集團(tuán)職工隊(duì)列人群基礎(chǔ)上，探討hs-CRP聯(lián)合NE計(jì)數(shù)與男性吸煙人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，旨在為肺癌高危人群的防控提供數(shù)據(jù)支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2006年開灤集團(tuán)全體職工開始進(jìn)行健康體檢，且之后每兩年體檢1次，建立研究隊(duì)列。本研究選取開灤集團(tuán)職工隊(duì)列人群為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2006年首次健康體檢時(shí)完成hs-CRP和NE計(jì)數(shù)檢測；（2）體檢者同意將體檢數(shù)據(jù)用于科學(xué)研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次健康體檢時(shí)確診為腫瘤者；（2）體檢資料不完整。本研究通過開灤總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（批準(zhǔn)號：2021004）。

1.2 數(shù)據(jù)收集 2006年開始按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)收集數(shù)據(jù)，包括健康體檢數(shù)據(jù)及新發(fā)肺癌情況，健康體檢數(shù)據(jù)包括年齡、飲酒情況、糖尿病史、受教育程度、體育鍛煉情況、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、hs-CRP及NE計(jì)數(shù)［6］。hs-CRP檢測方法如下：取體檢者靜脈血（晨起空腹）5 ml，離心機(jī)3 000 r/min（離心半徑16 cm）離心10 min，取上層血清，采用免疫比濁法檢測血清hs-CRP水平；采用Sysmex XT-1800i全自動血液分析儀及其配套試劑檢測NE計(jì)數(shù)。

1.3 質(zhì)控信息 數(shù)據(jù)調(diào)查員均按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)，數(shù)據(jù)采用EpiData進(jìn)行錄入（含邏輯核查）；肺癌新發(fā)病例采用腫瘤登記軟件CanReg 4進(jìn)行錄入（含邏輯核查）。hs-CRP和NE計(jì)數(shù)均在同一實(shí)驗(yàn)室由資深專業(yè)檢驗(yàn)師按統(tǒng)一操作流程完成。

1.4 隨訪方法 采用定期體檢和電話隨訪相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪，每兩年體檢1次，每年電話隨訪1次。隨訪截至2015-12-31，終點(diǎn)事件為發(fā)生肺癌。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示；計(jì)數(shù)資料以絕對數(shù)或相對數(shù)表示，其中受教育程度、體育鍛煉情況及BMI因被調(diào)查者未填寫相關(guān)數(shù)據(jù)而導(dǎo)致部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失；采用壽命表法計(jì)算累積肺癌發(fā)病率，繪制K-M生存曲線，并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)；炎癥標(biāo)志物與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系分析采用多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 開灤集團(tuán)職工隊(duì)列人群基本資料 2006年參加開灤職工健康體檢者共101 510人，刪除缺少hs-CRP數(shù)據(jù)3 186人、缺少NE計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)5 215人、既往有惡性腫瘤病史374人、女職工18 866人、不吸煙男職工38 592人，最終納入男性吸煙者35 277人，隨訪9年，平均隨訪（8.7±1.3）年，新發(fā)肺癌404人。納入的男性吸煙者平均年齡（51.2±12.2）歲；飲酒27 557人，占78.12%；有糖尿病史3 307人，占9.37%；受教育程度：初中以下5 123人，初中22 079人，初中以上8 005人；體育鍛煉情況：無4 972人，偶爾22 497人，經(jīng)常7 670人；BMI：＜24.0 kg/m213 194人，24.0～27.9 kg/m215 239人，≥28.0 kg/m26 674人；hs-CRP：≤3 mg/L 29 369人，＞3 mg/L 5 908人；NE計(jì)數(shù)：≤4×109/L 19 519人，＞4×109/L 15 758人。

2.2 不同炎癥標(biāo)志物的男性吸煙人群累積肺癌發(fā)病率比較 基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計(jì)數(shù)＞4×109/L人群3 301人，基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計(jì)數(shù)≤4×109/L人群31 976人?；€hs-CRP＞3 mg/L且NE計(jì)數(shù)＞4×109/L人群累積肺癌發(fā)病率為2 107/10萬，高于基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計(jì)數(shù)≤4×109/L人群的1 191/10萬，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.91，P＜0.001），見圖1。

圖1 不同炎癥標(biāo)志物的男性吸煙人群累積肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的K-M生存曲線Figure 1 K-M survival curve of cumulative risk of lung cancer in male smokers with different levels of inflammatory markers

2.3 炎性標(biāo)志物與男性吸煙人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系將肺癌作為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），將年齡、飲酒、糖尿病史、受教育程度、體育鍛煉情況、BMI及基線炎癥標(biāo)志物作為自變量，進(jìn)行多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計(jì)數(shù)＞4×109/L的男性吸煙人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計(jì)數(shù)≤4×109/L的男性吸煙人群的1.81倍〔95%CI（1.39，2.37），P＜0.001〕，見表1。按照是否飲酒進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示，基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計(jì)數(shù)＞4×109/L的男性吸煙飲酒人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計(jì)數(shù)≤4×109/L的男性吸煙飲酒人群的2.00倍〔95%CI（1.49，2.70），P＜0.001〕，見表2；但基線炎癥標(biāo)志物不是男性吸煙不飲酒人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素（P＞0.05），見表3。

表1 男性吸煙人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響因素的多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 1 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on risk factors of lung cancer in male smokers

表2 男性吸煙飲酒人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響因素的多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 2 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on risk factors of lung cancer in male smokers and drinkers

表3 男性吸煙不飲酒人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響因素的多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on risk factors of lung cancer in male smokers and non drinkers

2.4 敏感性分析 去除基線伴有急性炎癥（hs-CRP＞10 mg/L或NE計(jì)數(shù)＞10×109/L）的男性吸煙者1 371人后，將肺癌作為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），將年齡、飲酒、糖尿病史、受教育程度、體育鍛煉情況、BMI及基線炎癥標(biāo)志物作為自變量（賦值同表2），進(jìn)行多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計(jì)數(shù)＞4×109/L的男性吸煙人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計(jì)數(shù)≤4×109/L的男性吸煙人群的1.67倍〔95%CI（1.22，2.27），P=0.001〕，見表4。

表4 男性吸煙人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響因素的多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析（去除基線伴有急性炎癥的男性吸煙人群后）Table 4 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on risk factors of lung cancer in male smokers（after removing the male smokers with baseline acute inflammation）

3 討論

慢性炎癥與惡性腫瘤的關(guān)系已在某些特定腫瘤中得到證實(shí)，如乙型病毒性肝炎與肝癌的發(fā)生有關(guān)、人類乳頭狀瘤病毒感染與宮頸癌的發(fā)生有關(guān)、膽囊結(jié)石可能與肝癌和胰腺癌的發(fā)生有關(guān)［7-9］。長期慢性炎癥狀態(tài)可能導(dǎo)致癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，其機(jī)制包括氧化損傷所致的基因突變（如K-ras基因與肺腺癌的發(fā)生有關(guān)）、C反應(yīng)蛋白誘導(dǎo)趨化因子表達(dá)、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路激活致癌等［10-11］。

本研究結(jié)果顯示，基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計(jì)數(shù)＞4×109/L的男性吸煙人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計(jì)數(shù)≤4×109/L的男性吸煙人群的1.81倍，基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計(jì)數(shù)＞4×109/L的男性吸煙飲酒人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計(jì)數(shù)≤4×109/L的男性吸煙飲酒人群的2.00倍；去除基線存在急性炎癥的男性吸煙人群后仍顯示，基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計(jì)數(shù)＞4×109/L的男性吸煙人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是基線hs-CRP≤3 mg/L和/或NE計(jì)數(shù)≤4×109/L的男性吸煙人群的1.67倍，提示基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計(jì)數(shù)＞4×109/L會增加男性吸煙人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是男性吸煙飲酒人群。

丹麥的一項(xiàng)研究隨訪時(shí)間超過15年，雖然樣本量不足1萬人，但研究結(jié)果較穩(wěn)定，其結(jié)果顯示，hs-CRP＞3 mg/L者肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是hs-CRP＜1 mg/L者的 2.2倍〔95%CI（1.0，4.6），P＜ 0.001〕［12］。瑞典的一項(xiàng)研究樣本量達(dá)4萬人，本研究樣本量與之相近，其結(jié)果顯示，hs-CRP＞10 mg/L且白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10×109/L者肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是hs-CRP≤10 mg/L且白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤10×109/L者的4.69倍〔95%CI（2.99，7.38），P＜0.001〕［13］。JOSHUA等［14］在老年人隊(duì)列研究中亦發(fā)現(xiàn)，炎性因子水平升高可增加肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)英國研究的樣本量接近2萬，檢測基線hs-CRP和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，但其結(jié)果未發(fā)現(xiàn)hs-CRP和白細(xì)胞計(jì)數(shù)與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［15］。分析上述研究結(jié)果不同的原因可能與大型研究通常采用基線單次測量方法有關(guān)，故推測收集重復(fù)測量或累積暴露數(shù)據(jù)可能在研究設(shè)計(jì)層面減少矛盾結(jié)果；此外，研究人群不同，如本研究對象為男性吸煙人群，可以減少研究人群的異質(zhì)性，在研究設(shè)計(jì)層面減少了矛盾結(jié)果。

綜上所述，基線hs-CRP＞3 mg/L且NE計(jì)數(shù)＞4×109/L可增加男性吸煙人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是男性吸煙飲酒人群，而針對這一高危人群，戒煙限酒的同時(shí)應(yīng)改變其炎癥微環(huán)境，以降低肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

作者貢獻(xiàn)：王賀永進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；吳壽嶺進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；吳麗麗進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；李霓進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；王剛負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。