魏宏義 唐軍建 胡敏紅

1 江南大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 無錫 214062

2 江南大學(xué)附屬醫(yī)院血管外科，江蘇 無錫 214062

急性肺血栓栓塞癥（簡稱肺栓塞）（pulmonary thromboembolism，PTE），是由內(nèi)源性、外源性栓子進(jìn)入肺循環(huán)而誘發(fā)的肺動脈主干及相關(guān)分支栓塞性病變[1-5]。PTE主要可見呼吸困難、胸痛、氣促等臨床表現(xiàn)。在中國，受呼吸系統(tǒng)重癥的發(fā)病率逐漸升高、全社會老齡化結(jié)構(gòu)日益加深等因素的影響，PTE的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢[6-8]。伴有休克和（或）低血壓、無脈或持續(xù)性嚴(yán)重心動過緩（心率低于40次/分鐘）的PTE為急性大面積PTE。急性大面積PTE為臨床急危重癥，具有較高的致殘率與致死率。目前，臨床上對于急性PTE的治療主要采取抗凝與溶栓治療。溶栓治療可在短時間內(nèi)溶解肺內(nèi)的血栓，恢復(fù)肺灌注，緩解右心功能損傷，從而達(dá)到治療的目的?？鼓委熓穷A(yù)防肺栓塞再次發(fā)生、預(yù)防病情持續(xù)進(jìn)展的重要治療手段。單純抗凝治療急性大面積PTE易誘發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)，而溶栓治療雖然可直接溶解肺部血栓，但對改善患者高凝狀態(tài)無顯著效果，因此，治療急性大面積PTE后易再次發(fā)生肺栓塞。本研究探討溶栓聯(lián)合抗凝序貫治療急性大面積PTE的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2021年1月江南大學(xué)附屬醫(yī)院收治的大面積PTE患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)肺動脈造影并結(jié)合患者臨床表現(xiàn)確診，符合《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識（2015）》[9]中關(guān)于急性大面積PTE的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）發(fā)病至就診時間≤48 h；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有慢性心力衰竭、肝腎功能不全的患者；（2）既往有出血性疾病史的患者；（3）處于心腦血管不良事件急性期的患者；（4）用藥過敏；（5）有其他抗凝、溶栓治療禁忌證；（6）合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病或功能異常。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入78例大面積PTE患者，并根據(jù)治療方法不同將其分為單純組（采用單純抗凝治療）和聯(lián)合組（采用溶栓聯(lián)合抗凝序貫治療），每組39例。單純組中，男性21例，女性18例；年齡46~90歲，平均（60.74±11.45）歲；發(fā)病至就診時間為3~27 h，平均（20.96±3.71）h；合并2型糖尿病3例，冠心病2例，高血壓5例，高脂血癥3例。聯(lián)合組中，男性20例，女性19例；年齡45~91歲，平均（60.89±12.04）歲；發(fā)病至就診時間為3~28 h，平均（21.07±3.82）h；合并2型糖尿病4例，冠心病3例，高血壓4例，高脂血癥1例。兩組患者的性別、年齡等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

單純組患者采用單純抗凝治療，給予低分子肝素鈣首劑80 IU/（kg·h），持續(xù)2 h，隨后按18 IU/（kg·h）的速度，持續(xù)泵注5 d。

觀察組患者采用溶栓聯(lián)合抗凝序貫治療，給予尿激酶150萬IU，于120 min內(nèi)靜脈滴注完畢，1次/天，共治療6 d。尿激酶治療結(jié)束后次日皮下注射低分子肝素鈣0.1 ml/10 kg，共治療6 d，于皮下注射低分子肝素鈣治療的第3天開始同時口服華法林2.5 mg，至第6天皮下注射低分子肝素鈣治療結(jié)束，持續(xù)口服華法林達(dá)2周結(jié)束；華法林與低分子肝素鈣重疊治療時間共4 d。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組患者治療后的臨床療效。依據(jù)影像學(xué)復(fù)查結(jié)果評估臨床療效。以肺部栓塞消失、血流灌注恢復(fù)、PTE體征基本消失、肺部功能基本恢復(fù)為顯效；以肺部病變面積縮小幅度＞50%，癥狀與體征均改善為有效；以影像學(xué)檢查、癥狀與體征均無改善，或病情進(jìn)展，或臨床死亡為無效。總有效率＝（顯效＋有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組患者的生命體征指標(biāo)[心率（heart rate，HR）、呼吸頻率]。（3）使用血?dú)夥治鰞x檢測血?dú)庵笜?biāo)，包括二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2）、肺泡-動脈血氧分壓差（alveolar-artery oxygen partial pressure gradient，PA-aO2）、肺動脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）、動脈血氧飽和度（oxyhemoglobin saturation，SpO2）。（4）使用超聲心動圖檢測心功能指標(biāo)，包括右心室收縮末期容積指數(shù)（right ventricular end-systolic volume index，RVESVI）、右心室舒張末期容積指數(shù)（right ventricular end-diastolic volume index，RVEDVI）。（5）凝血纖溶與組織損傷指標(biāo)[凝血纖溶指標(biāo)：D-二聚體（D-Dimer，D-D）、抗凝血酶-Ⅲ（antithrombin-Ⅲ，AT-Ⅲ）、纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）；組織損傷指標(biāo)[蛋白質(zhì)S（protein S，PS）、蛋白質(zhì)C（protein C，PC）、肌鈣蛋白]的變化情況。于治療前后采集患者外周靜脈血樣3 ml，以3000 r/min的離心速度離心10 min，離心半徑為12.5 cm，取得血漿，采用免疫比濁法檢測D-D、AT-Ⅲ、PAI-1、t-PA水平，采用比色法檢測PS、PC、TM水平，按免疫色譜法檢測肌鈣蛋白水平。（6）比較兩組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

聯(lián)合組患者的總有效率為92.31%（36/39），高于單純組患者的71.79%（28/39），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.571，P＜0.05）。聯(lián)合組患者的臨床療效優(yōu)于單純組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝3.450，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血?dú)庵笜?biāo)的比較

治療前，兩組患者的PaCO2、PaO2、SpO2、PA-aO2、PAP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的PaCO2、PaO2、SpO2均高于本組治療前，PA-aO2、PAP均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，聯(lián)合組患者的PaCO2、PaO2、SpO2均高于單純組患者，PA-aO2、PAP均低于單純組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝2.828、6.634、3.788、3.864、4.028，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者血?dú)庵笜?biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者血?dú)庵笜?biāo)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與聯(lián)合組治療后比較，bP＜0.05；1 mmHg＝0.133 kPa

指標(biāo) 時間 單純組（n＝39）聯(lián)合組（n＝39）PaCO2（mmHg）治療前26.73±3.17 26.69±3.08治療后33.26±4.63a b 36.31±4.89a PaO2（mmHg）治療前62.19±8.62 61.98±7.99治療后75.31±9.18a b 89.62±9.86a SpO2（%） 治療前90.07±3.26 89.96±3.19治療后95.25±2.78a b 97.51±2.48a PA–aO2（mmHg）治療前39.05±5.46 38.96±5.37治療后30.84±5.09a b 26.85±3.96a PAP（mmHg） 治療前63.93±5.47 64.04±5.54治療后39.36±5.36a b 34.71±4.82a

2.3 生命體征與心功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的HR、呼吸頻率、RVESVI、RVEDVI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的HR、呼吸頻率、RVESVI、RVEDVI均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，聯(lián)合組患者的HR、呼吸頻率、RVESVI、RVEDVI均低于單純組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝3.673、3.251、7.048、2.870，P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者生命體征和心功能指標(biāo)的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者生命體征和心功能指標(biāo)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與聯(lián)合組治療后比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時間 單純組（n＝39）聯(lián)合組（n＝39）HR（次/分鐘）治療前 93.89±10.96 94.02±11.03治療后 78.09±10.18a b 70.07±9.07a呼吸頻率（次/分鐘）治療前 24.98±3.65 25.03±3.71治療后 20.95±2.86a b 18.87±2.79a RVESVI（ml/m2）治療前 45.89±1.86 46.02±1.91治療后 39.42±0.69a b 38.41±0.57a RVEDVI（ml/m2）治療前 88.79±5.12 89.01±5.23治療后 82.86±4.26a b 80.42±3.17a

2.4 凝血纖溶與組織損傷指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的D-D、AT-Ⅲ、PAI-1、t-PA、PS、PC、TM、肌鈣蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的D-D、AT-Ⅲ、PAI-1、 t-PA、PS、PC、TM、肌鈣蛋白均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，聯(lián)合組患者的D-D、AT-Ⅲ、PAI-1、t-PA、PS、PC、TM、肌鈣蛋白均低于單純組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝3.057、6.359、3.658、4.690、2.964、7.718、2.286、3.876，P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者治療前后凝血纖溶與組織損傷指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組患者治療前后凝血纖溶與組織損傷指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與聯(lián)合組治療后比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時間單純組（n＝39）聯(lián)合組（n＝39）D-D（mg/L）治療前 1.29±0.26 1.31±0.28治療后 0.84±0.19a b 0.73±0.12a AT-Ⅲ（g/L）治療前384.65±8.74 385.12±9.02治療后362.78±7.56a b 352.31±6.97a PAI-1（μg/L）治療前 63.69±3.46 64.02±3.51治療后 53.08±2.98a b 50.85±2.37a t-PA（μg/L）治療前 8.96±1.73 9.03±1.78治療后 6.85±1.56a b 5.32±1.31a PS（mg/L）治療前 18.96±3.86 19.04±3.91治療后 15.31±3.05a b 13.42±2.56a PC（mg/L）治療前 4.79±0.23 4.81±0.25治療后 3.08±0.21a b 2.73±0.19a TM（μg/L）治療前 5.96±1.32 6.04±1.36治療后 4.12±1.11a b 3.59±0.93a肌鈣蛋白（μg /L）治療前 1.79±0.31 1.81±0.34治療后 0.93±0.24a b 0.74±0.19a

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.95%（7/39），單純組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為30.77%（12/39）。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

急性大面積PTE可誘發(fā)肺動脈壓升高、肺循環(huán)受阻、右心功能不全等一系列病理綜合征[10-12]。脂肪栓塞、空氣栓塞、羊水栓塞等是急性大面積PTE的主要致病因素[13-14]。下肢深靜脈血栓形成、心力衰竭、心血管疾病等是急性大面積PTE發(fā)生的常見危險(xiǎn)因素[15-16]。由于急性大面積PTE的誘因與臨床癥狀均具有多樣性，缺乏典型臨床表現(xiàn)，因此，易發(fā)生誤診、漏診。目前，醫(yī)學(xué)影像學(xué)是急性大面積PTE的主要診斷依據(jù)，而肺動脈造影是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[17-18]。目前，抗凝治療和溶栓治療是急性大面積PTE的主要治療方法。盡早解除肺栓塞，恢復(fù)肺部血流灌注，減輕右心功能損傷及預(yù)防復(fù)發(fā)是急性大面積PTE的主要治療目標(biāo)。

抗凝治療能夠緩解急性大面積PTE患者的血液高凝狀態(tài)，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，預(yù)防復(fù)發(fā)[19]，但其對溶解已經(jīng)形成的PTE療效欠佳。溶栓治療主要適用于發(fā)病2周以內(nèi)的急性大面積PTE，能夠直接溶解PTE，恢復(fù)肺部血流灌注[20]。急性大面積PTE屬于PTE的危重類型，通過溶栓聯(lián)合抗凝序貫治療能夠提高治療效果。但兩種治療方法均具有一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，且其對急性大面積PTE治療效果的研究較少，因此，其臨床應(yīng)用尚存在一定爭議。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者的臨床療效優(yōu)于單純組患者，提示溶栓聯(lián)合抗凝序貫治療能夠有效提高急性大面積PTE患者的臨床療效。本研究亦發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組患者的各項(xiàng)血?dú)庵笜?biāo)均優(yōu)于單純組患者，提示溶栓聯(lián)合抗凝序貫治療能夠進(jìn)一步改善急性大面積PTE患者的血?dú)鉅顟B(tài)，對于減輕缺氧性損傷具有重要價值。本研究通過對比可知，聯(lián)合組患者治療后的右心功能損傷更輕，心率和呼吸頻率恢復(fù)效果更佳，組織損傷指標(biāo)的水平更低；提示溶栓聯(lián)合序貫治療能夠有效減輕患者的缺氧性損傷，改善患者的右心功能與臨床癥狀。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組患者的凝血纖溶指標(biāo)均優(yōu)于單純組患者，提示溶栓與抗凝序貫治療能夠形成優(yōu)勢互補(bǔ)，有利于進(jìn)一步改善患者的高凝狀態(tài)及凝血功能，對于預(yù)防PTE復(fù)發(fā)及反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致的病情進(jìn)展具有積極的作用。本研究中，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示溶栓聯(lián)合抗凝序貫治療安全、可行。

綜上所述，溶栓聯(lián)合抗凝序貫治療急性大面積PTE的療效較好，能夠減輕缺氧性損傷，改善患者的右心功能，調(diào)節(jié)機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng)的功能，且不會增加不良反應(yīng)。