蔡龍云 林宗漢

【摘要】骨性關(guān)節(jié)炎是一種關(guān)節(jié)退行性疾病，隨著人口老齡化問題的加重，該疾病的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐漸上升的趨勢，成為全球醫(yī)學(xué)界普遍面臨的醫(yī)療難題。間充質(zhì)干細胞的來源的細胞外囊泡是目前關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎治療的一項新型研究。本文對細胞外囊泡的的生物學(xué)特點、作用機制、增強其作用效果的預(yù)處理策略及干細胞來源和特性等方面的研究進展作一總結(jié)，論述其未來運用的可能性。

【關(guān)鍵詞】骨關(guān)節(jié)炎;間充質(zhì)干細胞;細胞外囊泡;綜述

【中圖分類號】R684.3 ?【文獻標識碼】A ? 【文章編號】2026-5328（2021）01-113-05

1.前言：

骨性關(guān)節(jié)炎（OA） 是一種涉及整個關(guān)節(jié)的慢性退行性疾病，其主要病理改變是關(guān)節(jié)滑膜炎癥，軟骨退化、缺損，軟骨下骨再生及骨贅形成。目前的觀點認為，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病基于關(guān)節(jié)組織的損傷和修復(fù)之間復(fù)雜生理關(guān)系的失衡，而不是一種簡單的機械性改變。近些年來，間充質(zhì)干細胞（MSC）被越來越多地運用到骨關(guān)節(jié)炎的治療研究中。而細胞外囊泡作為MSC旁分泌作用的重要載體包含親代細胞的關(guān)鍵表面標志物和信號分子并且具有類似的抗炎和營養(yǎng)特性，能起到和MSC同樣的治療作用，因此基于 MSC旁分泌作用的去細胞研究逐漸成為OA治療的新領(lǐng)域。

2.細胞外囊泡概述：

細胞外囊泡（EV）是指從細胞膜上脫落或者由細胞分泌的具有雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡小體，根據(jù)其大小和釋放方式可以大致分為3種類型：外泌體（直徑30～100nm）、微囊泡（直徑100～1000nm）和凋亡小體（直徑50～4000nm）。外泌體起源于細胞內(nèi)溶酶體微粒內(nèi)陷形成的多囊泡體，經(jīng)多囊泡體外膜與細胞膜融合后釋放到細胞外基質(zhì)中;而微囊泡是由細胞膜的向外出芽產(chǎn)生。它們攜帶的多種蛋白質(zhì)、脂類、DNA、mRNA、miRNA等反映了親代細胞的生物學(xué)狀態(tài)，通過受體-配體相互作用，直接膜融合和內(nèi)吞作用等三種方式作為信號傳導(dǎo)復(fù)合物在細胞間發(fā)揮作用，介導(dǎo)靶細胞活化[1]。與MSC相比EV自身不具有增殖特性，同時易于生產(chǎn)、保存和轉(zhuǎn)移、靜脈注射更加安全、免疫原性更低，因此更適合作為疾病治療的工具。

3. EV在OA治療中的作用

3.1 EV減輕OA炎癥反應(yīng)

炎癥是貫穿OA過程始終的最主要的病理變化，目前普遍認為IL-1β、TNF-α和IL-6在OA病理變化中起主要作用，而NF-κB信號通路作為細胞炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答的關(guān)鍵通路，通過介導(dǎo)以上炎癥因子的產(chǎn)生也在OA進程中起關(guān)鍵作用。

已經(jīng)觀察到MSC來源的EV可以下調(diào)TNF-α、IL-6、NF-κB和IFN-γ的mRNA表達[2]，這表明EV可以通過直接抑制炎癥因子的表達以及干預(yù)NF-κB信號通路來減輕炎癥。EV分泌的肝細胞生長因子（HGF）通過阻止激活的p65NF-κB與RANTES啟動子中的κB元素結(jié)合從而阻止trans激活其靶基因的轉(zhuǎn)錄，阻斷NF-κB信號傳導(dǎo)[3];TGFBI也可以通過穩(wěn)定NF-κB抑制劑IκBα，負調(diào)控Toll樣受體等減少NF-κB信號傳導(dǎo)[4][5]。此外，NF-κB作為TLR信號通路下游的轉(zhuǎn)錄因子之一也受TLR信號的激活，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種miRNA（miR-146a、miR-146b、miR-497、miR-106a、miR-20b、miR-21等）通過作用于TLR-NF-κB途徑上的不同位點如MyD88、IRAK1、TRAF6、IRAK4等來負調(diào)控該信號的激活[6]。由此可知EV對OA炎癥的抑制可以通過其旁分泌作用中的多種細胞因子及miRNA對NF-κB信號通路的干預(yù)來實現(xiàn)。

3.2 EV對OA的免疫調(diào)節(jié)作用

目前研究認為軟骨組織的損傷或老化所形成的組織微碎片以及年齡、肥胖等因素均可能誘發(fā)關(guān)節(jié)內(nèi)的自身免疫過程，這一過程主要由滑膜組織中多種免疫細胞、補體系統(tǒng)等介導(dǎo)，激活一系列炎癥信號通路，引起炎癥因子及組織蛋白酶的釋放，加重軟骨損傷[7]。其中巨噬細胞在該過程中起主要作用，尤其是經(jīng)典型巨噬細胞（M1），通過產(chǎn)生各種促炎細胞因子加劇滑膜炎癥，同時可以激活滑膜成纖維細胞釋放MMPs。相反替代性活化巨噬細胞（M2）則被認為具有抗炎和組織修復(fù)特性。此外，樹突狀細胞（DC）、T細胞、B細胞及自然殺傷細胞（NK）等也不同程度參與關(guān)節(jié)內(nèi)免疫反應(yīng)，而現(xiàn)有的研究表明EV對上述免疫細胞均有不同程度的抑制作用[8]。

MSC衍生的EV內(nèi)含有多種免疫調(diào)節(jié)因子，如TGF-β、HGF、IDO-1、IL-1O、IL-1RA等，這些因子抑制并減輕NK細胞的增殖和細胞毒性;減少輔助型T細胞Th1和Th17的產(chǎn)生并且抑制Th1和Th17細胞中免疫抑制Treg的轉(zhuǎn)化;抑制IL-1和IL-1R的結(jié)合;調(diào)節(jié)TNF-α的局部濃度，減少NFκB的激活[9]。尤其是對OA中巨噬細胞的作用調(diào)節(jié)已在大量的研究中證明，IL-10、PGE2和IDO等可溶性因子等通過不同的方式促進M1型巨噬細胞向M2型極化同時進一步影響其他免疫細胞的增殖、分化，抑制炎癥反應(yīng)，促進組織修復(fù)[10];另外，EV中的多種miRNA也參與巨噬細胞極化的調(diào)節(jié)，如：miR-146、miR-216a-5p、miR-27a-3p、let-7b、miR-182等[11] ?？傊?，EV通過上述免疫調(diào)節(jié)作用有利于減緩OA進程，促進組織修復(fù);同時這種自身免疫調(diào)節(jié)一定程度上也解釋了其在進入人體后的相對安全性，因為到目前為止尚未有人體和動物試驗中EV植入后明顯免疫反應(yīng)的報道。

3.3 EV對軟骨降解酶的抑制作用

我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類關(guān)節(jié)透明軟骨由95%的細胞外基質(zhì)（ECM）和僅5%的稀疏分布的軟骨細胞組成，而細胞外基質(zhì)則主要由II型膠原蛋白和蛋白聚糖組成。從OA的長期病理進程來看，早期以膠原蛋白的降解為主，后期則是蛋白聚糖的降解。MMPs和ADMATs是兩類在OA軟骨退化中其主要作用的降解酶，分別負責上述II型膠原蛋白和蛋白聚糖的降解。

NF-κB可以直接或間接誘導(dǎo)基質(zhì)降解酶和其他OA相關(guān)因子的表達，從而導(dǎo)致異常的軟骨分解代謝途徑。 NF-κB通過位于MMP1、MMP9和ADAMTS5基因啟動子中的NF-κB反應(yīng)元件誘導(dǎo)分解代謝基因的表達，并促進OA主要促炎和破壞性介質(zhì)的表達，包括COX2、PGE2和INOS。此外NF-κB信號的激活可以上調(diào)ELK1和ELF3、HIF-2α等轉(zhuǎn)錄因子而誘導(dǎo)上述降解酶類表達。如活化的HIF-2α通過與位于分解基因啟動子中的HIF-2α結(jié)合基序結(jié)合，促進基質(zhì)降解酶的表達;此外，HIF2α的靶基因CCAAT/增強子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）也可通過直接誘導(dǎo)MMP13的表達而加重OA的進展[12]。通過對NF-κB信號通路與基質(zhì)降解酶關(guān)系的發(fā)現(xiàn)，結(jié)合前面論述表明EV通過對多種炎癥因子及NF-κB信號通路的抑制而減少MMPs和ADAMTs的表達。此外，EV直接分泌的TIMP3可緊密結(jié)合與細胞外基質(zhì)中，抑制多種MMPs對軟骨細胞外基質(zhì)的降解[13];PAI-1作為兩種纖溶酶原激活物uPA和tPA的主要生理抑制劑，也能抑制纖溶酶依賴性MMPs的激活，因而一定程度上減少MMPs對ECM蛋白的降解[14]。

3.4 EV對軟骨組織的營養(yǎng)修復(fù)作用

除了以上敘述的抗炎和降解酶抑制作用外，EV也分泌多種營養(yǎng)因子促進細胞增殖并觸發(fā)內(nèi)源性軟骨修復(fù)分子的形成。TGF-β、IGF-1等可以刺激蛋白聚糖、COL2A1、COMP、HA等軟骨細胞外基質(zhì)主要成分的產(chǎn)生，同時減輕OA炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)軟骨細胞肥大，從而在軟骨細胞發(fā)育和細胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[15][16]。bFGF本身則是軟骨細胞外基質(zhì)中較為豐富的一種細胞因子，通過與細胞表面受體結(jié)合而激活合成代謝途徑，抑制聚集蛋白聚糖酶的活性[17]。骨形態(tài)生發(fā)蛋白（BMPs）作為TGF-β家族成員之一，同樣可以由EV分泌，其中BMP2、BMP3、BMP4、BMP6、BMP7、BMP9等均對軟骨的形成和修復(fù)具有促進作用[17]?？傊珽V通過將多種蛋白因子傳遞到關(guān)節(jié)軟骨損傷部位，發(fā)揮其抗炎及營養(yǎng)作用促進軟骨組織的修復(fù)。

4.EV治療作用改善的策略

一些針對ASC的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)炎性條件下的預(yù)處理能夠在一定程度上增強EV的免疫調(diào)節(jié)作用，并且目前認為該作用機制至少部分歸因于EV中部分miRNA（miR-34a-5p、miR-146a-5p、miR-21-5p）表達的上調(diào)以及這些miRNA介導(dǎo)的M1型巨噬細胞向M2型的極化[18]。缺氧預(yù)處理也是目前運用較多的方式，劉宏斌等的一項研究表明低氧條件下培養(yǎng)的ASC分泌更多的EV，并且引起一系列特殊的miRNAs的表達改變，尤其是和親代MSC相比差異化表達的miRNAs優(yōu)先調(diào)控機體細胞的黏附、細胞分化、細胞增殖、轉(zhuǎn)運和凋亡等生物學(xué)功能，提示其在組織損傷和修復(fù)中的重要作用[19]。

通過使EV中某些作用機制明確的miRNA的過表達來增強治療作用的嘗試也在不同類型的MSC中開展。如彭凱等采用慢病毒轉(zhuǎn)染法將用miR-140-5p轉(zhuǎn)染人臍帶間充質(zhì)干細胞（huc-MSC），結(jié)果表明過表達miR-140-5p的huc-MSC通過抑制NLRP3、caspase-1、MMP-13和ADAMTs-5的表達從而顯著抑制骨關(guān)節(jié)炎大鼠的軟骨退變并顯著提高軟骨修復(fù)能力[20]。Mao等采用miR-92a-3p轉(zhuǎn)染人BMSC，使其在BMSC外泌體中高表達，通過miR-92a-3p對wnt5A直接的靶向抑制作用促進軟骨基質(zhì)蛋白，COL2A1和COMP的表達，抑制MMP13的表達[21]。以上研究為將來EV用于臨床治療提供了進一步的研究方向，通過人為的方式干預(yù)EV的作用機制，使其產(chǎn)生更好的治療效果。

5.EV的不同來源及特點

EV的來源廣泛，幾乎可以由所有類型細胞產(chǎn)生，盡管目前較為一致地認為MSC是用于產(chǎn)生EV的最佳細胞源，但是來源于骨髓、脂肪組織、臍帶、滑膜、沃頓氏膠樣組織、胚胎干細胞、誘導(dǎo)型多能干細胞（iPSC）等組織細胞的EV在內(nèi)容物組成及功能療效等方面也存在差異。

骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSC）目前被認為是MSC治療領(lǐng)域的金標準。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BMSC-EV能夠重新誘導(dǎo)成熟關(guān)節(jié)軟骨細胞標記物的表達，同時減少分解代謝標記物和炎癥標記物的表達，抑制巨噬細胞活化，誘導(dǎo)M2巨噬細胞表型的產(chǎn)生，從而保護軟骨細胞免于誘導(dǎo)凋亡[22]。但是其在獲取上的較高侵入性、相對較低的增殖潛力以及供體年齡在細胞存活、增殖和分化潛能方面的影響，似乎提示其難以成為最理想的細胞源[23]。

脂肪間充質(zhì)干細胞（ASC）和BMSC來源的EV似乎表現(xiàn)出相似的治療作用，但ASC-EV的優(yōu)勢在于其獲取方式上侵入性更小，也更易獲得，有研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織中有核細胞的1–10%是ASC，而骨髓中BMSC的占比只有0.0001–0.01%[24];其次，ASC本身具有更高的分化潛力以及更長久的離體擴增能力，能夠耐受缺血、缺氧的軟骨微環(huán)境引起的細胞凋亡，從而表現(xiàn)出更優(yōu)越的治療效果[22]。然而，有限的研究發(fā)現(xiàn)，不同類型和不同部位的脂肪組織在MSC含量和分化能力上存在差異，而目前來講最佳的獲取部位還需要進一步的研究確認[25]。

胚胎間充質(zhì)干細胞（ESC-MSC）具有比其他類型MSC更高的自我增殖能力、多項分化能力及更好的抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性，而源于該類MSC的EV則保留了親代細胞的某些優(yōu)勢[26]。Wang等的研究同樣在動物模型中證明ESC-MSC外泌體可以通過平衡細胞外基質(zhì)中II型膠原蛋白的合成與基質(zhì)降解酶的表達阻止OA病變進展[27]。并且有研究觀察到由ESC-MSC-EV治療的軟骨缺損表現(xiàn)出形態(tài)良好的透明軟骨生成，與周圍原有的軟骨組織可以完全結(jié)合[28]。但是，倫理學(xué)上的爭議限制了該類型MSC的廣泛研究。

誘導(dǎo)型多能干細胞（iPSC）則可以由成人或患者自身的各種體細胞經(jīng)iPS技術(shù)誘導(dǎo)形成，避開了胚胎干細胞的倫理限制，這使得iMSC可以更微創(chuàng)的方式獲取，不受來源數(shù)量的限制[29]。并且iMSC在細胞增殖，免疫調(diào)節(jié)，細胞因子譜，調(diào)節(jié)外泌體的產(chǎn)生以及旁分泌因子的分泌方面更具優(yōu)勢[30]。Greca等的研究表明和iPSC衍生的EV相比，iMSC分泌的EV富含細胞外基質(zhì)、細胞基質(zhì)粘附、運動和細胞運動蛋白，表明其具有更強的組織修復(fù)能力[31]。Zhu等比較了來自iMSCs和SMMSCs的外泌體對OA的治療作用，在小鼠膠原酶誘導(dǎo)的OA模型中，iMSC或SMMSC外泌體的關(guān)節(jié)內(nèi)注射均可減輕OA，刺激軟骨細胞遷移和增殖，但相比之下iMSC-Exos表現(xiàn)出更顯著的治療效果[32]。

6小結(jié)

目前為止，對相關(guān)文獻的系統(tǒng)回顧已經(jīng)證明MSC-EVs在促進OA軟骨細胞遷移和增殖，促進ECM合成，抗分解代謝以及抗炎和免疫調(diào)節(jié)方面的積極作用。從目前的研究進程來看，EV作為一種細胞間通訊媒介，其中的miRNA和豐富的旁分泌因子起主要作用，但是尚沒有一個相對完整的作用譜系被表征出來。不同來源的EV缺乏在生物學(xué)特性及治療效果等方面的系統(tǒng)對比，因此尚無法基于綜合優(yōu)勢選擇出最佳的EV來源。對EV以某些方式進行預(yù)處理確實可以不同程度地增強EV的治療作用，但是目前這方面的研究只是提供了一些方向，由于各種研究在試驗方法及療效標準方面多有不同，因此較難形成統(tǒng)一的證據(jù)?？傊壳暗难芯砍醪矫鞔_了EV在用于治療骨關(guān)節(jié)炎的前景，但是我們還缺乏對其內(nèi)容物的詳盡了解，尚無法建立起完整的作用機制網(wǎng)絡(luò)來闡明其臨床療效與安全性，這需要我們更多進一步的的研究。

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作者簡介：蔡龍云，1993.12，男，漢族，江西會昌人，碩士研究生，研究方向：骨與關(guān)節(jié)損傷與骨病研究。

通信作者：林宗漢 Email：LZH1965555@163.com