聶欣宇 王首杰 高曉薇

摘要：靶向治療藥物已經(jīng)越來越多被用于治療腫瘤，然而，靶向治療藥物在臨床上表現(xiàn)出的心血管毒性，一直以來給腫瘤臨床治療帶來不可忽視的挑戰(zhàn)。抗腫瘤靶向治療藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑、細胞治療產(chǎn)品等，針對這些藥物的心血管毒性研究是本文主要探討的方向。討論當前抗腫瘤靶向治療藥物的心血管毒性，探究靶向治療藥物毒性的研究進展，希望可以為腫瘤的臨床治療水平發(fā)展提供一些思路和參考。

關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥物;靶向治療;心血管毒性;研究

引言：近年來，針對腫瘤的治療手段逐漸從常規(guī)的放化療手段（即非特異性針對細胞的毒性藥物）向靶向治療手段（針對特定細胞的毒性藥物）轉(zhuǎn)變，目的是提高腫瘤治療的效率和質(zhì)量。但隨著靶向治療手段的治療病例數(shù)量上升，靶向治療藥物對心血管毒性發(fā)病的誘導作用也逐漸顯露。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)可知，成年腫瘤患者群體中因腫瘤靶向治療藥物引發(fā)心血管毒性發(fā)病幾率最高可達到50%，這個幾率不得不引起重視。

1.藥物引導心血管毒性概述

因藥物誘導產(chǎn)生的心血管毒性主要指藥物對心臟結(jié)構(gòu)、心臟功能產(chǎn)生的負面影響，常見如心傳導障礙、心率降速、心肌收縮力下降、心肌纖維化、心臟肥大等。藥物心血管毒性引發(fā)的臨床癥狀主要為心律失常、心力衰竭、心功能不全、心臟瓣膜病、猝死等。腫瘤治療引起的心血管毒性有可逆與不可逆之分，腫瘤治療藥物因此分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型藥物所造成的毒性不可逆，Ⅱ型藥物所造成的毒性可逆，及時干預可有效緩解負面影響。雖然目前靶向藥物主要為Ⅱ型藥物，但也會造成不可逆的心血管毒性，對患者造成較嚴重的傷害。

2.常見腫瘤靶向治療藥物心血管毒性

臨床腫瘤治療中，常用的靶向治療藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑、細胞治療產(chǎn)品、免疫檢查點抑制劑等。

2.1 酪氨酸激酶抑制劑心血管毒性

酪氨酸激酶抑制劑，Tyrosine Kinase Inhibitor簡寫為TKI，是一種靶向激酶、抑制腫瘤細胞中的激酶從而實現(xiàn)病況改善的藥物。在臨床研究中，已經(jīng)有超過90種酪氨酸激酶被證實與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、惡化有關(guān)，因此，酪氨酸激酶抑制劑是有效的靶向治療藥物。在臨床檢測中，已經(jīng)證實與酪氨酸激酶抑制劑有關(guān)的心血管毒性包括傳導障礙、心率降速、充血性心衰、動脈血栓、高血壓等。在酪氨酸激酶抑制劑中，不同藥物的靶向落點不同，所表現(xiàn)出的心血管毒性也有所不同。靶向落點為血管內(nèi)皮生長因子及受體的激酶抑制劑，主要通過抑制腫瘤血管細胞成活、生長來改善患者病況，容易導致血管收縮外周血管阻力升高，因此，臨床上這種抑制劑出現(xiàn)的心血管毒性主要為心律失常、高血壓、心衰等。靶向落點為表皮生長因子及受體的激酶抑制劑，主要通過抑制腫瘤細胞信號傳達來實現(xiàn)抗腫瘤，容易導致心肌細胞的生長、活化和增殖，因此，臨床上這種抑制劑出現(xiàn)的心血管毒性主要為心血管不良反應、功能障礙、心血管并發(fā)癥、血管功能喪失等。靶向落點為融合基因的激酶抑制劑，主要通過降低基因融合導致的激酶活性上升來實現(xiàn)治療，這種抑制劑主要被用于治療慢性粒細胞白血病。這種抑制劑在抑制基因?qū)е碌募っ富钚缘耐瑫r，容易引發(fā)心肌細胞線粒體功能下降、細胞死亡，導致心肌梗死、外周動脈疾病、心率降速等癥狀。

2.2 免疫檢查點抑制劑心血管毒性

免疫檢查點抑制劑是一種維持機體正常生理免疫反應、避免腫瘤細胞逃逸、促使機體對腫瘤細胞進行殺傷的藥物。常見的免疫檢查點抑制劑包括程序性細胞死亡配體-1抑制劑和T淋巴細胞相關(guān)抗原-4抑制劑。免疫檢查點抑制劑在引發(fā)機體生理免疫反應的同時，容易引發(fā)免疫并發(fā)癥，包括心肌炎、心內(nèi)膜炎、心室功能障礙等。

2.3 細胞治療產(chǎn)品心血管毒性

細胞治療產(chǎn)品是指對人體自身免疫細胞進行培養(yǎng)，促使免疫細胞數(shù)量增加、殺傷力增強的治療產(chǎn)品，是一種能夠定向殺滅腫瘤的治療方法。細胞治療產(chǎn)品主要包括非特異性免疫細胞如巨噬細胞和特異性免疫細胞如抗原、受體嵌合型T細胞。細胞治療產(chǎn)品促使免疫細胞數(shù)量增加、殺傷力增強的同時，容易因細胞因子的釋放而引起心血管毒性，包括心動過速、功能障礙、心臟驟停等。

3.腫瘤靶向治療的心血管毒性臨床評價研究

在相對傳統(tǒng)的腫瘤靶向治療心血管毒性臨床評價中，體內(nèi)評價手段主要為心電圖、血壓、心率、復極化等，體外評價手段主要為膜片鉗技術(shù)、離體灌注心臟技術(shù)、超微結(jié)構(gòu)分析等。常規(guī)的臨床評價手段并不能很好的預測心血管毒性，這與人體免疫系統(tǒng)的復雜性、特異性有關(guān)，也與抗原傳遞、細胞因子表達的不穩(wěn)定性有關(guān)。目前，醫(yī)療臨床領域?qū)τ谀[瘤靶向治療藥物的心血管毒性臨床評價有了新的發(fā)展。

3.1 新型細胞模型評價手段

與其他動物相比，人體的心肌細胞表現(xiàn)出明顯的物種特異性，通過建立心肌細胞模型能夠有效表征藥物對易感人群的影響和對心臟的誘導，也就是評價目標的心血管毒性。早在2013年，美國FDA就提出了這種離體的心血管毒性風險評估手段，經(jīng)過數(shù)年的發(fā)展已經(jīng)發(fā)展成為一種比較有效的手段。但由于人體的心肌細胞還存在很多問題，比如應用胚胎心肌組織細胞而非成人心肌組織細胞，評價準確度有限;人體干細胞培育所帶來的倫理問題等，都是新型細胞模型評價手段需要解決的問題。

3.2 心臟芯片評價手段

心臟芯片是一種模擬人類心臟功能的仿生功能系統(tǒng)，主要依賴納米技術(shù)、微觀生物學技術(shù)、微流控裝置來實現(xiàn)人體心臟真實功能和行為的仿真模擬。這種心臟芯片的成功研發(fā)和應用，能夠被用來試驗確定腫瘤靶向治療藥物的療效和心血管毒性，主要是因為其搏動速度、幅度等與人類心臟在藥物作用下的表現(xiàn)一致。但心臟芯片的有效應用對于微工程技術(shù)、微流控裝置、納米技術(shù)等有非常高的要求，目前的技術(shù)手段并不能在通量較低的情況下真實模擬、準確表達人類心臟生理變化。

結(jié)束語：隨著科學技術(shù)的不斷發(fā)展，針對腫瘤靶向治療藥物心血管毒性的研究逐漸深入，評價手段逐漸趨于準確、穩(wěn)定、高可行。準確把握藥物心血管毒性對臨床干預有著重要的價值和意義，有助于研發(fā)毒性更小、風險更低的靶向治療藥物，這是腫瘤靶向治療藥物研發(fā)的主要發(fā)展方向。

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華北理工大學臨床醫(yī)學院 河北唐山 063000