王文娟 孫曉曉 劉靖美 陳可斌 王均志

缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy，ICM）屬于冠心病的晚期階段，起病由于心肌長(zhǎng)期缺血導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，造成心肌彌漫性纖維化，其病情復(fù)雜，治愈率低，屬于難治性疾病[1]。心衰是ICM發(fā)展階段中的一種典型癥狀，由于ICM患者長(zhǎng)期心肌缺血壞死，引起心肌運(yùn)動(dòng)功能障礙，一般高發(fā)于中老年人群[2]。目前臨床多應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物治療老年難治性ICM心衰，雖有一定療效，但考慮老年患者機(jī)體功能下降，病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)高，以上常規(guī)藥物無(wú)法有效控制病情發(fā)展[3]。左西孟旦為心臟治療的藥物，用于彌補(bǔ)常規(guī)藥物治療不佳，凍干重組人腦利鈉肽常用于治療急性失代償心力衰竭，但目前將左西孟旦聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療的研究較少[4]?，F(xiàn)對(duì)左西孟旦聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療老年難治性ICM心衰的療效進(jìn)行探討，所得結(jié)論在下文中體現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 基礎(chǔ)資料

選擇74例老年難治性ICM心衰患者于2019年1月—2020年1月在我院接受醫(yī)治，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（37例）和試驗(yàn)組（37例）。其中對(duì)照組患者男25例，女12例；病程0.9~4年，平均（2.71±1.13）年；年齡62~79歲，平均（67.71±5.54）歲；心力衰竭分級(jí)（New York heart association，NYHA）[5]：Ⅳ級(jí)6例，Ⅲ級(jí)11例，Ⅱ級(jí)20例。試驗(yàn)組患者男23例，女14例；病程1~5年，平均（2.95±1.24）年；年齡61~83歲，平均（67.62±5.33）歲；NYHA分級(jí)：Ⅳ級(jí)5例，Ⅲ級(jí)13例，Ⅱ級(jí)19例。疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中關(guān)于ICM心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）年齡＞60歲者；（3）NYHA分級(jí)在Ⅱ~Ⅳ級(jí)之間者；（4）休息狀態(tài)下有明顯心衰癥狀，輕微活動(dòng)下有肺、體循環(huán)淤血癥狀者；（5）患者及家屬知情同意者等。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他心臟疾病引起的心衰患者；（2）患嚴(yán)重血壓疾病者；（3）合并腦、肝、腎臟等器官功能不全者；（4）對(duì)本研究藥物過(guò)敏者等。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予纈沙坦膠囊[天大藥業(yè)(珠海)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030777，規(guī)格：80 mg]40 mg/次，1次/d；螺內(nèi)酯片（江蘇長(zhǎng)江藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084493，規(guī)格：20 mg）20 mg/次，1次/d；阿替洛爾片[重慶科瑞制藥(集團(tuán))有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19994053，規(guī)格：50 mg]25 mg/次，1次/d。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，采用左西孟旦聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療，左西孟旦注射液（Orion Corporation Orion Pharma，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20200028，規(guī)格：12.5 mg）靜脈推注，起始劑量為12 μg/kg，若無(wú)不良反應(yīng)，則以0.1 μg/（kg·min）速度靜脈滴注，1 h后根據(jù)體征調(diào)整為0.15~0.2 μg/（kg·min），持續(xù)21 h。凍干重組人腦利鈉肽（成都諾迪康生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033，規(guī)格：0.5 mg）靜脈推注，起始劑量為1.5 μg/kg，再持續(xù)以0.0085 μg/（kg·min）速度滴注，持續(xù)46 h。兩組均連續(xù)治療3 d。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]：顯效：呼吸困難、肺水腫及下肢水腫等現(xiàn)象基本消失，心功能改善超過(guò)2級(jí)；有效：呼吸困難、肺水腫及下肢水腫等現(xiàn)象明顯改善，心功能改善1級(jí)；無(wú)效：呼吸困難、肺水腫及下肢水腫等現(xiàn)象無(wú)改善，心功能無(wú)改善?？傆行?顯效率+有效率。（2）心功能。分別于相同時(shí)間點(diǎn)采集兩組患者外周靜脈血，進(jìn)行離心，離心后，保留上清液，等待檢測(cè)。使用熒光免疫層析技術(shù)檢測(cè)N端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，彩超檢查左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）及左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。（3）炎性因子水平。血液采集與血清制備同（2），采用酶聯(lián)合免疫吸附檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平。（4）不良反應(yīng)。治療期間記錄兩組發(fā)生低血壓、頭暈、口干、胃腸道反應(yīng)、室性心動(dòng)過(guò)速的情況，總發(fā)生率=（低血壓+頭暈+口干+胃腸道反應(yīng)+室性心動(dòng)過(guò)速）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以下數(shù)據(jù)的計(jì)算分析均通過(guò)應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行，經(jīng)計(jì)算，P＜0.05，提示其數(shù)據(jù)差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)研究中有意義。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x-±s）表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后試驗(yàn)組患者的臨床總有效率（83.78%），較對(duì)照組（51.35%）升高（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 心功能

治療后兩組患者血清NT-proBNP和LVEDD水平均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組；而LVEF水平高于治療前，且試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者心功能指標(biāo)水平比較（±s）

表2 兩組患者心功能指標(biāo)水平比較（±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

?

2.3 炎性因子

治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α及CRP水平均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者炎性因子水平比較（±s）

表3 兩組患者炎性因子水平比較（±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

?

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，試驗(yàn)組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為18.92%，低于對(duì)照組的51.35%（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

ICM發(fā)病原因主要是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，使得動(dòng)脈血管出現(xiàn)病變，引發(fā)管腔狹窄或閉塞，造成冠脈血流量大大減少，難以提供正常心肌代謝所需的血流量，長(zhǎng)期處于缺血作用下，心肌細(xì)胞也處于缺血、缺氧的狀態(tài)，致使心肌細(xì)胞壞死、病變，產(chǎn)生心肌纖維化和心肌瘢痕，進(jìn)而導(dǎo)致ICM[8]。45歲以上中年人是ICM的高發(fā)人群，且男性的發(fā)病率要高于女性，但是近年來(lái)，隨著年輕人不健康的飲食和作息習(xí)慣產(chǎn)生，ICM發(fā)病呈年輕化的趨勢(shì)[9]。充血型ICM較為常見(jiàn)，其病癥主要有心絞痛、心衰、心栓和心律失常等，而心衰是伴發(fā)概率最高的癥狀[10]。臨床治療原則為藥物治療為主，纈沙坦、替米沙坦等屬于血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，通過(guò)拮抗血管緊張素Ⅱ受體，完全阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合，從而降低血壓，并且血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑能提高還原性輔酶Ⅱ活性和黃嘌呤氧化酶含量，減少一氧化碳等炎性因子水平；利尿劑主要治療有液體滯留的心衰患者，具有降低血壓、脫水等作用，但是因其利尿和利鈉機(jī)制，會(huì)減少循環(huán)血容量和血管壁中鈉離子含量，進(jìn)而減小血管張力，導(dǎo)致出現(xiàn)電解質(zhì)、代謝紊亂、氮質(zhì)血癥等不良反應(yīng)；醛固酮受體拮抗劑如螺內(nèi)酯可利尿保鉀，能阻斷醛固酮效應(yīng)，抑制心血管重塑，降低充血型ICM心衰患者的病死率，但易出現(xiàn)高鉀血癥等副作用[11]。

左西孟旦是鈣離子增敏劑，可與肌鈣蛋白結(jié)合，然后轉(zhuǎn)化為具有生物活性的半胱氨酸以及其衍生物，發(fā)揮提高心肌收縮的能力，且被腸道吸收快[12]。此外左西孟旦通過(guò)抑制心臟磷酸二酯酶活性，阻止環(huán)化腺核苷一磷酸的降解，進(jìn)而增加環(huán)化腺核苷一磷酸水平，從而提高細(xì)胞膜上蛋白激酶活性，促進(jìn)鈣通道膜蛋白磷酸化，使心肌細(xì)胞收縮能力增強(qiáng)[13]。凍干重組人腦利鈉肽是B型利鈉肽，屬于人體分泌的一種內(nèi)源性多肽，能夠與特異型利鈉肽受體結(jié)合，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥(niǎo)苷水平，并能舒張平滑肌細(xì)胞，利于靜動(dòng)脈血管擴(kuò)張，進(jìn)而迅速降低全身動(dòng)脈壓、右心房壓和肺毛細(xì)血管壓，發(fā)揮交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，從而減小心臟前后負(fù)荷，改善心功能[14]。由上述研究結(jié)果可知，相較于對(duì)照組，治療后試驗(yàn)組患者臨床總有效率及LVEF水平升高，且LVEDD和NTproBNP水平較對(duì)照組降低，在治療期間，試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示左西孟旦聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽可有效改善老年難治性ICM心衰患者心功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，且效果優(yōu)越，與趙惠萍等[15]的研究結(jié)果吻合。炎性因子水平與老年難治性ICM心衰疾病存在密切關(guān)聯(lián)，其中IL-6是常見(jiàn)的炎性因子，水平升高會(huì)破壞心肌細(xì)胞造成損傷，使得病情惡化；TNF-α參與調(diào)節(jié)免疫功能，水平升高加重病情；CRP由炎性因子釋放，其水平升高提示存在炎癥反應(yīng)，不利于病情恢復(fù)。本研究中，相較于對(duì)照組，治療后試驗(yàn)組血清TNF-α、CRP和IL-6水平均下降，提示左西孟旦聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽能抑制機(jī)體炎癥程度，減少炎性因子造成的損傷。分析其原因可能為：炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的始動(dòng)反應(yīng)，炎性因子與水平與ICM病情的發(fā)展具有相關(guān)性，左西孟旦是一種心肌肌動(dòng)蛋白，具有抗氧化、抗炎作用，可增加平滑肌三磷酸腺苷敏感性，激活鈣鈉交換體排除鈣離子，進(jìn)而減少鈣離子內(nèi)流；而凍干重組人腦利鈉肽不僅能抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β轉(zhuǎn)錄，下調(diào)炎性因子基因表達(dá)，而且能擴(kuò)張外周血管，增加環(huán)磷鳥(niǎo)苷含量，達(dá)到強(qiáng)有力的血管舒張作用，減少炎性物質(zhì)的釋放，起到抗炎作用[16]。

綜上，左西孟旦聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽能有效改善老年難治性ICM心衰患者心功能，抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，效果顯著，值得在臨床上應(yīng)用。但是左西孟旦聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療老年難治性ICM心衰患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響機(jī)制暫不明確，需進(jìn)行大樣本量、多中心的深入研究。