孫蕾 李曉丹 張月華 徐健 王文志* 楊定焯*

1四川大學(xué)華西第四醫(yī)院骨質(zhì)疏松科,四川 成都 610041

2 四川大學(xué)華西醫(yī)院消化科，四川 成都 610041

1 評價骨質(zhì)疏松癥的骨材料定量方法

目前骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)的評價方法有兩種：骨礦含量定量方法[1](1994年WHO建立的診斷標(biāo)準(zhǔn))和骨強度定量方法[2](2001年由NIH提出)。后者要求取出裸骨在壓力機上測量骨力學(xué)強度才能實現(xiàn)，邱貴興等[2]認(rèn)為，骨受外力后在骨折前的最大力學(xué)負(fù)荷是骨強度，然而這無法在活體上實施。骨礦定量評價骨質(zhì)疏松癥的方法，從1994年建立面積骨密度(BMD=BMC/cm2，即g/cm2)作為診斷骨質(zhì)疏松癥的標(biāo)準(zhǔn)以來，該方法在臨床流調(diào)、藥物開發(fā)、骨密度儀研究、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究等方面，為醫(yī)學(xué)學(xué)科的發(fā)展提供了巨大的貢獻，并將繼續(xù)作出貢獻。

然而，多年以來，較多的專家、學(xué)者對不同的骨密度(g/cm2或g/cm3)方法應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的評價有不同的意見。特別是Carter等[3]認(rèn)為：g/cm2是骨礦含量除以投射面積，由于圓柱體的厚度沒有得到校正，因此體積大的圓柱體的g/cm2明顯高于體積小的圓柱體。Von C.Mow等[4]認(rèn)為在某種意義上BMD(g/cm2)反映的不是真正的骨密度，僅僅是二維的估計值，因此，身材魁梧病人的BMC和BMD值大于身材瘦小的人，即使這兩個病人的實際骨密度(vBMD)相等，對身材矮小病人作出骨質(zhì)疏松癥診斷的幾率較高，而身材魁梧病人的嚴(yán)重骨丟失卻往往被漏診。Duan等[5]報導(dǎo)第3腰椎的體積與BMC呈正相關(guān)，r=0.79(y=2.38+0.29x，x為骨體積)，由于骨這個立體結(jié)構(gòu)，用面積標(biāo)準(zhǔn)化BMC(BMC/面積)是不完全標(biāo)準(zhǔn)化的，不完全標(biāo)準(zhǔn)化的BMC會隨骨尺寸的大小而增大變小，會影響OP診斷的準(zhǔn)確性。

因此，需要分析DXA測量數(shù)據(jù)(BMC)的合理標(biāo)準(zhǔn)化，探索最佳的骨質(zhì)疏松癥評價方法。

2 骨礦含量的標(biāo)準(zhǔn)化

在醫(yī)學(xué)上為了準(zhǔn)確的診斷疾病，確定病情的嚴(yán)重程度，觀察治療效果，每天都在對大量生物材料作定量檢測。為了診斷骨質(zhì)疏松癥，多年來醫(yī)學(xué)上開展了骨礦含量(BMC)定量。在理論上診斷OP最佳的定量指標(biāo)是骨強度(骨強度=骨密度+骨質(zhì)量，骨密度大約占骨強度70%)[2]，因為只有從體內(nèi)取出骨做實驗方能測量骨強度，因而不可能在活體上施行，目前仍以測量BMC和BMD來診斷OP。在檢驗醫(yī)學(xué)上常用的兩種標(biāo)準(zhǔn)化，即定量材料(骨是骨礦含量)體積標(biāo)準(zhǔn)化和重量標(biāo)準(zhǔn)化。骨重量標(biāo)準(zhǔn)化因不能獲得活體骨重量而作罷，用骨大小標(biāo)準(zhǔn)化以消除骨大小不同對骨量的影響，在不同的人之間方可比較，該標(biāo)準(zhǔn)化用一個方程表示，即骨密度=BMC÷骨大小。在物理上骨大小的表示方法有3種，即BMC的一維(cm)、二維(cm2)和三維(cm3)標(biāo)準(zhǔn)化，分別稱為線密度(g/cm)、面密度(g/cm2)和體積密度(g/cm3)，對同一個BMC值用3個不同的標(biāo)準(zhǔn)化方法，必然會影響OP的診斷效果。

如圖1所示，對一個立體的骨件(上下為長度、前后為厚度、左右為寬度)，圖1A用一維標(biāo)準(zhǔn)化(高度標(biāo)準(zhǔn)化了，厚度和寬度隨骨大小變化)、圖1B用二維標(biāo)準(zhǔn)化(厚度和寬度標(biāo)準(zhǔn)化了，高度隨骨大小變化)，只有圖1C的三維標(biāo)準(zhǔn)化使高度、寬度和厚度都標(biāo)準(zhǔn)化了，沒有隨骨大小變化的可能，所以三維標(biāo)準(zhǔn)化才可稱得上是完全標(biāo)準(zhǔn)化，BMC是未標(biāo)準(zhǔn)化值，而一維和二維標(biāo)準(zhǔn)化都為不完全標(biāo)準(zhǔn)化；雖然體積BMD相同，不完全標(biāo)準(zhǔn)化的線密度或面密度數(shù)據(jù)可以因骨的大小而變大或變小，變大則存在漏診，變小則存在誤診。所以，推薦使用三維的體積骨密度，只有體積骨密度診斷OP的準(zhǔn)確度高(漏、誤診降到最低)，不同人之間的可比性明顯增強。Nielsen[6]認(rèn)為BMD并不是一個理想的真正骨密度指標(biāo)，其準(zhǔn)確度和線性都有一定的問題，BMD的限度是基于DXA的物理缺點，當(dāng)用BMD(g/cm2)和BMC來診斷OP和估計骨折危險度的時候，提議用體重和(或)骨大小、年齡、性別校正后方才好用。DXA測量儀具有的高精度、無創(chuàng)傷、便捷、低射線量等優(yōu)勢很受歡迎，但g/cm2指標(biāo)診斷OP存在的漏診誤診問題是應(yīng)該重視的。因此，消除BMC之間的個體差異必須進行骨大小標(biāo)準(zhǔn)化。

圖1 BMC的一維、二維和三維標(biāo)準(zhǔn)化圖解

2.1 采用BMC的骨面積(cm2)和骨體積(cm3)數(shù)學(xué)模型標(biāo)準(zhǔn)化(g/cm2和g/cm3)法分析

設(shè)有三個vBMD都是1.0 g/cm3的正方形骨件，邊長分別是3.0、2.0和1.0 cm，體積分別為27、8、1 cm3，面積分別是9、4、1 cm2，由此計算出三種不同大小骨件的BMC分別是27.0、8.0、1.0 g，aBMD分別是3.0、2.0、1.0 g/cm2。雖然大小不同的三種骨的vBMD相等，但其aBMD卻不同。由此可見，BMC/cm3與骨體積不相關(guān)，完全消除了骨大小的影響，達到標(biāo)準(zhǔn)化目的。BMC/cm2與骨面積中度相關(guān)，部分消除了骨大小的影響。g/cm2作為評價指標(biāo)時，骨骼大的患者因aBMD測量值大而出現(xiàn)假陰性(漏診)，骨骼小的則因aBMD值小而出現(xiàn)假陽性(誤診)大骨者值大而出現(xiàn)假陰性(漏診)；小骨者值小而出現(xiàn)假陽性(誤診)。應(yīng)用g/cm3指標(biāo)評價骨質(zhì)疏松，避免了出現(xiàn)過多的假陰性和假陽性。

2.2 骨生物力學(xué)分析

Wolff定律是骨的功能決定骨形態(tài)的定律[7]，即骨的力學(xué)負(fù)荷功能決定形態(tài)和骨量(BMC、BMD)，解釋了骨為什么形成中空的管狀結(jié)構(gòu)而不是實心的圓柱結(jié)構(gòu)。不管加于骨的是重力、肌力或地面沖擊力，任何活動中所加于骨的力是復(fù)雜的，以三點彎曲實驗舉例[2,8-9]：當(dāng)對柱狀骨作3點彎曲試驗時，其凹側(cè)受壓應(yīng)力、凸側(cè)受張應(yīng)力(拉伸應(yīng)力)兩應(yīng)力方向相反、力量相等，在中性軸上應(yīng)力為“0”，各點受的應(yīng)力大小與中性軸距離平方成正比，越靠近外圍骨受的應(yīng)力越大，在骨外膜下骨皮質(zhì)受的應(yīng)力最大；按照Wolff最大最小原則，管狀骨中性軸受應(yīng)力為零，靠近中性軸受應(yīng)力低，通過骨的生物力學(xué)調(diào)控，這些零應(yīng)力和低應(yīng)力區(qū)的骨沒有保留的價值，所以管狀骨中空；遠離中性軸的骨皮質(zhì)是受高應(yīng)力骨，應(yīng)該保留，因而管狀骨中空是生物力學(xué)的需要。

材料力學(xué)中的虎克定律表明，同樣多的骨礦材料，管狀骨外骨膜包圍下的橫切面積越大抗彎曲強度和剛度越大。剛度為楊氏模量方程E=δ/ε，其中δ為應(yīng)力、ε為應(yīng)變，E是改變1個應(yīng)變所需要的應(yīng)力，楊氏模量E越高則材料的硬度越大，極限強度、剛度和慣量矩都與管狀骨的橫切面積成正比，橫切面積越大骨強度和剛度越大，則骨的抗骨折能力越強。因此，在生物力學(xué)上，中空管狀骨材料的力學(xué)強度優(yōu)于實心骨，橫切面大的空管狀骨骨強度優(yōu)于橫截面小的空管狀骨骨強度[8]。

Carter等[3]按骨生物學(xué)原則，當(dāng)獲取vBMD時必須包括高應(yīng)力負(fù)荷的皮質(zhì)骨及低應(yīng)力負(fù)荷的松質(zhì)骨、骨髓腔、管道和腔隙體積，此種骨體積計算的vBMD稱為表觀密度。用表觀骨密度才符合骨生物力學(xué)決定骨形態(tài)和vBMD的原則，不同大小骨的密度才具有可比性。

2.3 峰值骨期(含生長期兒童)的g/cm2和g/cm3流調(diào)分析

Kaztman等[10]測量：標(biāo)準(zhǔn)化前BMC與cm2和cm3分別呈中度和強度相關(guān)，由于與cm3呈強度相關(guān)，BMC作為骨體積標(biāo)準(zhǔn)化是合理的。標(biāo)準(zhǔn)化后BMC與g/cm2呈中度相關(guān)，僅部分消除骨大小影響；BMC與g/cm3無相關(guān)或弱相關(guān)，已消除了骨大小影響，避免了大骨出現(xiàn)假陰性(漏診)，小骨而出現(xiàn)假陽性的缺點。

Lu等[11]進行了一項針對股骨頸、股骨中和腰椎g/cm2與g/cm3的流行病學(xué)調(diào)查，收集了209例(男109、女100)5～27歲兒童與青年的股骨頸和股骨中段感興趣區(qū)的BMC，用Lunar公司生產(chǎn)的DPX儀測量的投影面積(area)衍生出的骨體積[v=π×h×(d/2)2]，h是ROI的高，π(d/2)2是ROI的橫切面積，vBMD=g/cm3。他們發(fā)現(xiàn)股骨中段和股骨頸的vBMD從5歲到27歲的每歲值都近似一個常數(shù)[男性股骨兩部位vBMD分別為(0.73±0.11)、(0.41±0.06) g/cm3，女性分別為(0.70±0.12)、(0.40±0.06) g/cm3]，見圖2。然而從5歲至27歲體重增加了約3倍，僅僅5歲時的vBMD是負(fù)荷不起27歲時體重的，只有橫向骨體積隨體重同步增長方可以負(fù)荷增大3倍的體重；根據(jù)骨密度測量方程vBMD=BMC/骨體積，當(dāng)vBMD為常數(shù)時，為適應(yīng)生長期兒童體重不斷增加的骨力學(xué)負(fù)荷，活體會自動調(diào)控橫向骨體積與BMC按比例同步增長[12]。這種最佳骨結(jié)構(gòu)可能是vBMD。

圖2 生長期兒童到青年男女股骨中段的BMD(g/cm2)和vBMD(g/cm3)的變化[11]

伍賢平等[13]用DXA儀測量了527例25～39歲的健康女性，發(fā)現(xiàn)不同大、中、小骨的BMD(g/cm2)均值分別為1.015、0.963和0.895 g/cm2，隨骨尺寸減小而減??；vBMD 3個均值分別為0.228、0.230和0.228 g/cm2，不隨骨大小變化，其原因是BMD為不完全標(biāo)準(zhǔn)化，而vBMD則為完全標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)。也提示在BMC、BMD和vBMD3個骨量指標(biāo)中，vBMD是診斷OP的最佳指標(biāo)，其診斷OP的準(zhǔn)確性較BMC和BMD指標(biāo)更高。

2.4 50歲以上人群g/cm2和g/cm3的骨質(zhì)疏松評價比較分析

程曉光等[14]收集了2012年6月至2014年6月在北京積水潭醫(yī)院就診的老年人，共計納入研究對象614名，DXA (腰椎正位、髖部)對老年人群骨質(zhì)疏松癥的檢出率低于腰椎QCT (χ2=177.96，P<0. 01)。其另一項研究[15]，從多中心合作數(shù)據(jù)庫中選擇11 443名成年志愿者數(shù)據(jù)進行L2～4椎體骨密度(BMD)分析，DXA測量椎體間BMD值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(男性：F=74.450，P<0.05；女性：F=605.388，P<0.05)，從L2～L4呈增加趨勢；QCT測量椎體間BMD值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(男性：F=1.291，P>0.05；女性：F=1.653，P>0.05)。研究[16]表明，DXA無法測定骨骼厚度，并且由于身體自身重負(fù)作用，起支撐作用的脊柱骨常會報告為具有高的面積骨密度，而體積骨密度者可能正?；蚪档汀CT是一種真實的體積骨密度測量技術(shù)，能更準(zhǔn)確地測量骨密度[17]。

王文志等[18]進行一項3 354例>50歲的女性樣本流行病學(xué)調(diào)查，參考Katzman等[10]與Lu等[11]報道的方法，用DXA儀給出的area(cm2)，通過數(shù)學(xué)模式計算骨體積和vBMD。研究發(fā)現(xiàn)，運用vBMD診斷腰椎OP，避免了因BMD診斷引起的16%的小骨誤診及7%的大骨漏診，在股骨頸避免了因BMD診斷引起的11. 6%的小骨誤診、18. 0%的大骨漏診。見圖3、圖4。

圖3 腰椎大、中、小骨體積對OP檢出率的影響(≥50歲)[18]

圖4 股骨頸大、中、小骨體積對OP檢出率的影響(≥50歲) [18]

因此，DXA測量的BMC需進行骨大小標(biāo)準(zhǔn)化。vBMD(g/cm3)是完全骨大小標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)，是診斷OP的最佳指標(biāo)。vBMD能避免評價骨質(zhì)疏松出現(xiàn)的假陰性和假陽性的缺點，其診斷OP的準(zhǔn)確性較BMC和BMD指標(biāo)更高。但DXA測量儀g/cm3開發(fā)的最大困難是該儀器尚不能獲得真實骨體積。

3 體積骨密度(g/cm3)在評價骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用價值

峰值骨期的體積骨密度基本不變，消除了骨大小的影響，避免了面積骨密度與骨大小呈正比、用于評價骨質(zhì)疏松時大骨者引起過多的假陰性及小骨者引起的假陽性的缺點。

體積骨密度在峰值骨期和兒童生長期(Lu等[11]報道>5歲)基本不變，兒童與健康成人可共用正常參考值評價骨質(zhì)疏松癥，解決了DXA測量兒童骨密度無正常參考值的問題。

沈臨江等[19-20]通過對48例尸體胸3～腰5的椎體進行pQCT測定，分別測定每個椎體高度的25%、50%和75%三個層面的骨密度，層厚為2 mm，將每個椎體的3個層面骨密度均值作為該椎體積骨密度值(vBMD=BMC/cm3)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從胸3～腰5的BMC漸漸增高(由165 mg到183 mg)，而它們的vBMD(g/cm3)從胸3～腰5均為191 mg/cm3，各椎體g/cm3的均值基本不變。腰5椎體承受較胸3明顯更大的重力負(fù)荷，但與胸3相同的體積骨密度不能承受該負(fù)荷。研究者從X線椎骨照片中發(fā)現(xiàn)，胸3～腰5椎體橫切面積逐漸增大，即椎體骨體積會同步增長以彌補逐漸增大的重力負(fù)荷，即重力負(fù)荷與椎體橫切面積成正比。這提示用重力負(fù)荷與骨橫切面積有相關(guān)性，預(yù)測被測骨密度者的個體化骨密度正常值并用于評價骨質(zhì)疏松，可能比用峰值骨量均值評價更準(zhǔn)確，值得進一步深入研究。

4 總結(jié)

體積骨密度排除了骨大小的影響，能避免BMD診斷OP引起小骨漏診和大骨誤診的弊病，也符合骨生物力學(xué)原則，診斷OP敏感度高，應(yīng)是診斷OP的最佳指標(biāo)。目前，QCT是唯一能進行椎體體積骨密度測定的技術(shù)，具有不受身高體重的影響，也具有不受脊柱退變和側(cè)彎影響的優(yōu)勢，QCT比DXA更能敏感地反映骨密度變化，減少骨質(zhì)疏松癥診斷的假陰性診斷，是更準(zhǔn)確的骨密度測量方法[14,21-23]。程曉光教授等[24]建立的中國QCT體積骨密度診斷骨質(zhì)疏松癥標(biāo)準(zhǔn)，值得推廣應(yīng)用。但QCT 相對于DXA 輻射劑量較大，檢查費用較高，實際操作過程中需要嚴(yán)格的質(zhì)量控制[25]，需要在臨床工作中結(jié)合具體情況合理應(yīng)用。

另一方面，國際上應(yīng)用廣泛的DXA儀測定面積骨密度，因DXA測量技術(shù)的簡便、快速、敏感性高，而被WHO推薦為診斷骨質(zhì)疏松癥的金標(biāo)準(zhǔn)。但是如上所述，DXA在測量BMD中有一定的局限性，因為DXA是面密度測量。雖然已有用DXA儀給出的骨面積衍生的體積骨密度方法，但還不是真實體積骨密度測量方法，如在股骨頸的變異度明顯增大，導(dǎo)致診斷OP的敏感度低，因而OP的檢出率也較低[18,26]，股骨頸數(shù)學(xué)模式vBMD值因敏感度太低尚不能用于OP診斷。因此，有必要進一步研究開發(fā)真實體積骨密度的DXA測量方法。