敖先偉 張艷芳 畢紅兵 任長青 孫曉順
荊州市第二人民醫(yī)院,湖北 荊州 434000
糖尿病(diabetes mellitus,DM)和骨質疏松癥(osteoporosis,OP)均是目前常見的慢性病,隨著其發(fā)病率的日益增長,對DM合并OP的關注度越來越高,特別是在老年患者中[1-2]。近年的研究[3-6]發(fā)現,DM與OP之間存在某種關系,有時同時發(fā)生,而有時又因果關系而發(fā)展。有研究[7-8]認為,DM會隱匿地破壞骨骼的微觀結構,并增加OP的發(fā)生率,且DM持續(xù)的時間和血糖控制程度與骨密度(bone mineral density,BMD)值降低呈負相關[9]?,F已有較多關于阿侖膦酸鈉片聯合阿托伐他汀治療DM合并OP的報道,并取得了較好的臨床效果。本研究旨在通過檢索相關文獻,對該治療方法的臨床療效及安全性進行Meta分析,以期從循證醫(yī)學方面進一步為阿侖膦酸鈉片聯合阿托伐他汀治療DM合并OP提供證據。
檢索中國知網、維普、萬方、PubMed、Embase及The Cochrane Library數據庫中的文獻,檢索時間設定均為2010年1月至2020年4月。中文檢索詞為:“糖尿病”“骨質疏松”“阿侖膦酸鈉”“阿托伐他汀”;英文檢索詞為:Diabetes mellitus、Osteoporosis、Alendronate、Atorvastatin。檢索策略采用主題詞+自由詞相結合的形式。
1.1.2文獻排除標準:①單臂研究、綜述、基礎性研究、動物試驗等文獻;②干預措施不同;③診斷標準或療效評價指標不一致。
使用EndNote文獻管理軟件導入收集的文獻,去重后依據納入標準確定納入的文獻。對納入文獻根據Cochrane系統(tǒng)推薦方法進行質量評價[12],包括隨機分配、分配隱藏、對實施者使用盲法、對結局指標是否采用盲法、對結果數據報告是否完整、是否選擇性報告研究結果及其它七個方面。對納入文獻進行“是”(偏移風險低)、“否”(偏移風險高)、“不清楚”(偏倚風險不確定)3個級別評價。
采用Stata14.0軟件進行Meta分析。二分類變量采用風險比(RR)及其95%CI為合并效應量,當其95%CI不包括1時表示兩者比較差異有統(tǒng)計學意義;連續(xù)變量用標準化均數差(SMD)及其95%CI為合并效應量,當其95%CI不包括0時表示兩者比較差異有統(tǒng)計學意義。異質性檢驗使用Q統(tǒng)計量及I2統(tǒng)計量,當P≥0.1,I2<50%時,采用固定效應模型分析;若P<0.1或I2>50%,選用隨機效應模型分析[13]。
初步檢索得到相關文獻63篇,其中英文1篇,中文62篇;剔除重復文獻后得到25篇;經篩查最終納入10項[14-23]研究(見圖1)。共包括937例研究對象,其中觀察組471例,對照組466例。納入研究的基本特征見表1。
表1 納入文獻基本情況
圖1 文獻篩選流程圖
納入的研究均存在一定方法學缺陷,納入的10項研究中,5項[15,17,19-20,22]采用隨機數字表法、1項[21]采用分層法、1項[14]采用單雙號數字法;3項[16,18,21]未注明隨機方法;均未提及雙盲、分配隱藏;所有文獻均未提及脫落情況;故文獻總體質量不高。見圖2。
圖2 納入研究的偏倚風險評估圖
2.3.1BMD變化的Meta分析結果:10項研究均記錄有四個部位的BMD變化情況。四個部位的Meta分析均具有統(tǒng)計學意義。見表2、圖3。
圖3 BMD改變森林圖
表2 不同部位BMD改變的Meta分析結果
2.3.2疼痛評分Meta分析結果:共有4項研究記錄有疼痛評分,NRS評分[16,22]及VAS評分[18,23]各兩項。Meta分析合并結果顯示SMD為-3.07(-3.90,-2.23),Z=7.21,P=0.000(見圖4),比較差異有統(tǒng)計學意義。
圖4 疼痛評分變化森林圖
2.3.3血液指標Meta分析結果:有4項研究[14,19-21]報道了血鈣、血磷改變的有效數據。根據異質性結果均予固定效應模型檢驗,Meta分析結果血鈣SMD為0.00(-0.20,0.20),Z=0.02,P=0.983;血磷SMD為0.08(-0.12,0.28),Z=0.77,P=0.438(見圖5),比較差異無統(tǒng)計學意義。
圖5 血鈣、血磷改變森林圖
2.3.4不良反應Meta分析結果:共有6項研究[15,17,19-21,23]記錄有不良反應,包括惡心、腹痛、腹脹、便秘、頭痛5類,按不良反應類別進行亞組分析。Meta分析結果見表3、圖6,各類不良反應比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。如果從不良反應總發(fā)生率方面比較分析,RR為0.53(0.33,0.84),P=0.008<0.05,比較差異有統(tǒng)計學意義。
表3 不良反應Meta分析結果
圖6 不良反應分析森林圖
2.3.5敏感性分析:采用逐一剔除各個研究的方法進行敏感性分析,予腰椎BMD改變進行分析,結果均未發(fā)生明顯改變,提示結果較穩(wěn)定(圖7)。
圖7 腰椎BMD敏感性分析圖
2.3.6發(fā)表偏倚:予腰椎BMD 改變指標采用Egger’s 檢驗進行發(fā)表偏倚檢驗,結果為t=1.07,P=0.317>0.05,提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小(圖8)。
圖8 腰椎BMD的 Egger’s 檢驗分析圖
DM和OP是老年人常見疾病,Albright[24]首次提出了糖尿病性骨質疏松癥的觀點,兩者的關系很復雜。糖尿病性骨質疏松癥( diabetes osteoporosis, DOP)是一種繼發(fā)于DM的繼發(fā)性OP,目前考慮與下列因素有關:①高血糖引起鈣、磷、鎂等礦物質代謝障礙[25-26];②胰島素水平絕對或相對不足導致其調節(jié)成骨細胞的增殖和分化及骨質代謝的功能降低[27-29];③DM微血管病變影響骨代謝[30]及DM腎病時維生素D不能激活影響鈣吸收[31];④其他可能引起DM伴OP的因素還包括藥物、激素水平、遺傳、飲食等。依據《原發(fā)性骨質疏松癥診療指南( 2017)》[32],抗OP藥物按作用機制可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、其他機制類藥物及傳統(tǒng)中藥。阿侖膦酸鈉為雙膦酸鹽類藥物,能抑制破骨細胞活性,誘導破骨細胞凋亡,干擾破骨細胞附著,從而降低骨轉換速率,使骨量增加[33],CFDA 批準其用于治療絕經后OP和男性OP,有些國家還批準用于治療糖皮質激素誘發(fā)的OP[32]。阿托伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑,研究證實[34-35]其能降低骨代謝率,增加成骨活性,具有雙重作用模式,促進骨的合成代謝和抗再吸收作用。
本研究提示阿侖膦酸鈉片聯合阿托伐他汀鈣治療DM合并OP與單用阿侖膦酸鈉片比較,BMD改變中腰椎、股骨頸、股骨粗隆、前臂均有統(tǒng)計學意義,并提示聯合治療能夠提高骨密度。在疼痛評分方面,聯合治療組與單用阿侖膦酸鈉組比較差異具有統(tǒng)計學意義,提示聯合治療能減輕疼痛,增加患者的治療依從性。另外在血液生化指標方面,本研究結果表明兩組血鈣、血磷比較差異均無統(tǒng)計學意義,說明聯合治療組較單用阿侖膦酸鈉組對血鈣、血磷無影響。在不良反應方面,各個亞組均未顯示出統(tǒng)計學差異,說明聯合治療組并未增加各種不良反應,并可降低總不良反應發(fā)生率,臨床應用較安全。
本次研究結果雖然表明阿侖膦酸鈉片聯合阿托伐他汀治療DM合并OP的臨床療效較好,值得進一步研究,但同樣存在局限性。首先,所納入的研究均缺乏長期的隨訪結果,缺乏長期的療效數據,且用藥的療程不統(tǒng)一;其次,所納入的研究均在國內進行,缺乏國外數據及對不同地區(qū)、不同種族的亞組數據。絕經后女性骨質疏松患病率較高,但所納入的文獻缺少具體的性別數據(包括絕經后女性數據),因而未能行相關亞組分析;再次就是不良反應方面缺乏肝腎功能等血液指標監(jiān)測結果,對其安全性的評估不足;還有可能出現的發(fā)表偏倚情況也對結果有一定的影響。本研究納入的文獻偏少,樣本量相對較少,且文獻整體質量不高,對結果也可能有一定的影響。期待今后有更多高質量隨機、雙盲的研究,為臨床提供可靠的循證醫(yī)學證據。