孫兢 楊明霞 張智海

1.中國人民大學(xué)醫(yī)院，北京 100872

2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少為特征的全身性骨代謝疾病，其表現(xiàn)為骨微結(jié)構(gòu)受損，使得骨脆性提升以及骨折幾率增大。該病可導(dǎo)致嚴(yán)重的身體殘疾，并與死亡率增加相關(guān)[1-4]。世界衛(wèi)生組織(WHO)于2008年推出FRAX(骨折風(fēng)險評估工具)，包括通過綜合多種臨床風(fēng)險因素預(yù)測個人10年內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重骨質(zhì)疏松性骨折和髖部骨折的概率：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、父母髖部骨折史、吸煙、飲酒、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖皮質(zhì)激素的使用、是否發(fā)生過脆性骨折、是否進(jìn)行過股骨頸骨密度測量。FRAX模型適用于66個國家，覆蓋全球80%以上具有此類風(fēng)險的人口，并已納入全球100多個指南[5]。

本研究旨在收集整理FRAX評估工具在中國漢族和少數(shù)民族中的應(yīng)用，評價其識別漢族和少數(shù)民族骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險是否存在差異。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①橫斷面研究和回顧性、前瞻性研究文獻(xiàn)，僅限中文及英文；②有明確的骨質(zhì)疏松性骨折診斷標(biāo)準(zhǔn)，樣本量≥60 例；③研究對象為國內(nèi)(包括大陸、港澳臺地區(qū))的漢族和少數(shù)民族(藏族、蒙古族、高山族、壯族、維吾爾族)，年齡≥40歲的人群；④可直接(或間接)得到FRAX評測MOF和HF的真陽性值(TP)、假陰性值(FN)、假陽性值(FP)以及真陰性值(TN)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：已經(jīng)接受正規(guī)的抗骨質(zhì)疏松癥治療患者；同納入標(biāo)準(zhǔn)不相符、重復(fù)文獻(xiàn)、無法獲得全文文獻(xiàn)、動物實驗、療效評價不明確、統(tǒng)計學(xué)方法錯誤。

1.2 方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索：英文數(shù)據(jù)庫含PubMed、Embase、Cochrane Library，檢索手段:進(jìn)行FRAX、osteoporosis等檢索詞的組合檢索;中文數(shù)據(jù)庫含CNKI、VIP、CBM與萬方，檢索手段:FRAX、骨質(zhì)疏松癥、骨密度、漢族、少數(shù)民族等為檢索詞，取檢索條目最多者為最終結(jié)果。檢索時間范圍皆是建庫時間至2020年10月。

1.2.2資料提取與質(zhì)量評估

1.2.2.1提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)環(huán)節(jié)：由2名研究人員用統(tǒng)一的表格分別提取數(shù)據(jù)，存在爭議的數(shù)據(jù)由研究小組討論后判定。具體篩選及提取方法: 通過文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要初篩，然后下載并全文閱讀進(jìn)行復(fù)篩。借助Excel軟件進(jìn)行文獻(xiàn)資料的提取，主要涉及下述提取內(nèi)容：① 納入文獻(xiàn)的主要特征，含作者、國家、發(fā)表時間、金標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)計類型、診斷途徑、樣本量等；②偏倚風(fēng)險評估的核心要素；③ 重點探究的結(jié)果測量信息，如 TP、FP、FN、TN 等。主要包括樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、療效指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.2.2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評估由2名評價員獨立采用QUAOAS質(zhì)量評價工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險。最終納入文獻(xiàn)圍繞偏倚風(fēng)險做出“低”“高”“不確定”的判定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理所用工具為Stata16.0。計數(shù)、連續(xù)變量數(shù)據(jù)的描述形式依次是“比值比”(OR)、“組間均數(shù)的差值”(MD) ，雙方皆選擇95%可信區(qū)間(即“95%CI”) 表示。從統(tǒng)計學(xué)角度，對各研究間差異性展開探究，用Spearman相關(guān)系數(shù)判斷是否存在閾值效應(yīng)，如異質(zhì)性明顯(P>0.10且I2<50 %) ，采用固定效應(yīng)模型; 無明顯異質(zhì)性(P≤0.10且I2>50 %) ，需用隨機效應(yīng)模型。對漢族和少數(shù)民族的MOF和HF測定數(shù)據(jù)發(fā)表偏倚進(jìn)行評估，并使用漏斗圖以評估檢測數(shù)據(jù)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

經(jīng)檢索得到175篇文獻(xiàn)，NoteExpress去重處理后，剩余86篇，再進(jìn)行人工篩選，剔除掉同納入條件相悖的文獻(xiàn)，最后確定11篇納入文獻(xiàn)[6-16]，文獻(xiàn)的質(zhì)量評價和偏倚評估見圖1。

圖1 文獻(xiàn)的質(zhì)量評價和偏倚評估

2.2 研究納入的基本資料

研究納入的基本資料見表1。

表1 納入研究的基本資料

2.3 Meta分析結(jié)局指標(biāo)

2.3.1漢族MOF[10年主要部位骨折概率(%)]的結(jié)果

2.3.1.1漢族MOF森林圖分析:異質(zhì)性檢驗 Spearman 相關(guān)系數(shù)結(jié)果顯示：s值等于0.093，P值等于0.437，可見靈敏度對數(shù)與(1-特異度)對數(shù)皆顯示為低度相關(guān)，無閾值效應(yīng)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，在靈敏度方面，P值、I2值依次是0.00、98.81 %，在特異度方面，P值、I2值依次是0.00、99.39 %。從圖2可以清晰看到，敏感性及特異性均存在較強的異質(zhì)性，改用隨機效應(yīng)模型分析，合并敏感度為0.71(95%CI：0.52～0.85)；合并特異度為0.76(95%CI：0.57～0.88)。

圖2 MOF的Meta-分析森林圖

2.3.1.2亞組分析：在性別、研究方法和有無BMD亞組分析中，性別男I2=0，提示性別是異質(zhì)性的部分來源。見表2。

表2 亞組分析

2.3.1.3敏感性分析：由圖3可知，分析結(jié)果穩(wěn)定性好。

圖3 MOF敏感性分析

2.3.1.4SROC曲線繪制：MOF的AUC值為0.82(0.78～0.85)。見圖4。

圖4 SROC曲線繪制

2.3.1.5偏倚檢驗：由結(jié)果可知P>0.05，所以MOF指標(biāo)研究不存在發(fā)表偏倚，見圖5。

圖5 偏倚檢驗

2.3.1.6漏斗圖：漏斗圖見圖6。

圖6 偏倚檢驗

2.3.2漢族HF[10年髖部骨折概率(%)]結(jié)果：共有3篇文獻(xiàn)[8,10,14]對HF進(jìn)行了分析。

2.3.2.1查看敏感度、特異性和異質(zhì)性：異質(zhì)性I2=0，P=0.551。合并敏感度：I2=84.36,95%CI:74.64～94.07；P=0.00。合并特異性：P值、I2值依次是0.00、95.82,95%CI：94.05～97.59。進(jìn)而能夠明確，無論是特異性，還是敏感度，皆有較強異質(zhì)性表現(xiàn)，改行隨機效應(yīng)合并效應(yīng)量。最終得出，對于骨質(zhì)疏松癥診斷的敏感度為0.80，95%CI:0.56～0.93；特異性為0.72，95%CI:0.53～0.86。

2.3.2.2敏感性分析：分析結(jié)果穩(wěn)定性好。

2.3.2.3SROC曲線繪制：AUC=0.83,95%CI:0.80～0.86。最終得到診斷的準(zhǔn)確率高為83%，P<0.05,由此可以知道準(zhǔn)確率接近骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3.2.4偏倚：由結(jié)果可知P>0.05，所以HF指標(biāo)研究不存在發(fā)表偏倚。

2.3.3少數(shù)民族MOF的結(jié)果：共有5篇文獻(xiàn)[10,13-16]對MOF進(jìn)行了分析。

2.3.3.1查看敏感度、特異性和異質(zhì)性：異質(zhì)性I2=98.8%，P=0.00。合并敏感度：I2=96.0,95%CI：94.04～97.97；P=0.00。合并特異性：P值、I2值依次是0.00、99.56,95%CI：99.46～99.67。有較強異質(zhì)性表現(xiàn)，改行隨機效應(yīng)合并效應(yīng)量。最終得出，合并敏感度為0.66，95%CI:0.43～0.84；特異性為0.76，95%CI:0.36～0.95。

2.3.3.2敏感性分析：分析結(jié)果穩(wěn)定性好。

2.3.3.3SROC曲線繪制：AUC=0.75,95%CI:0.71～0.78。最終得到診斷的準(zhǔn)確率為75%。

2.3.3.4偏倚：由結(jié)果可知P>0.05，所以HF指標(biāo)研究不存在發(fā)表偏倚。

2.3.3.5亞組分析：在性別、研究方法亞組分析中，性別總和I2=0，提示性別是異質(zhì)性的部分來源,見表3。

表3 亞組分析

2.3.4我國人群 MOF指標(biāo)的閾值：見圖7。

圖7 我國人群 MOF指標(biāo)的閾值

3 討論

3.1 研究結(jié)果分析

研究表明[17]，未來幾十年隨著人口老齡化程度的不斷加劇，至2050年全世界將有626萬人發(fā)生髖部骨折，其中亞洲將約為320萬。但亞洲一些發(fā)展中國家的資源有限，這意味著不會進(jìn)行普遍的骨密度測量。因此，對于骨折預(yù)防的策略以FRAX為基礎(chǔ)是合理的，而不僅僅是依靠BMD，這樣就可以識別出骨折風(fēng)險最高的個體。在相對危險度降低相等的前提下，選擇高危人群進(jìn)行各種干預(yù)，大幅度降低骨折率的同時，將更具成本效益，因此對資源有限的國家來說非常重要[18]。

盡管FRAX有各種明顯的優(yōu)點，但也有一些局限性：在開發(fā)預(yù)測工具時，應(yīng)考慮到不同人群生活方式的差異。需要進(jìn)行更多的種族特定研究，種族差異會影響對骨折風(fēng)險的預(yù)測。也與本地區(qū)的生活方式、特殊的自然條件、社會物質(zhì)水平及醫(yī)療保健意識等[19]特定因素有關(guān)，不同國家、不同民族需要制定不同的FRAX診斷閾值。研究[20]表明，髖部骨折的發(fā)生率與經(jīng)濟發(fā)展的速度相關(guān),因此在我國的不同地域、不同民族骨折發(fā)生的概率亦不相同。

本研究使用FRAX軟件對漢族、藏族、蒙古族、高山族、壯族、維吾爾族人群的10年骨折概率進(jìn)行評估，結(jié)果提示對漢族用FRAX評估具有良好的診斷效能，少數(shù)民族的準(zhǔn)確度低于漢族。對兩組MOF亞組的分析發(fā)現(xiàn)，性別可以降低異質(zhì)性，提示性別是異質(zhì)性的部分來源。不同民族的FRAX差異可能與居住地區(qū)的氣候和海拔以及生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)有關(guān)[21]。如少數(shù)民族群眾普遍喜歡喝茶, 茶葉中的兒茶素、草酸會中和食物中的部分鈣質(zhì)等礦物質(zhì), 形成不易吸收的鈣鹽, 從而抑制了對鈣等的吸收, 影響骨代謝[22]。因為西北方冬季氣候寒冷、漫長，限制了人們?nèi)照蘸蛻敉饣顒訒r間，漢族與維吾爾族人群主要部位骨折及髖部骨折概率比較有明顯差異[23]。既往研究[24]表明，F(xiàn)RAX低估了中國人群的骨折風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)我國MOF的FRAX閾值為(5.26±1.78)%，最終提出為6%，遠(yuǎn)低于美國骨質(zhì)疏松基金會20%的標(biāo)準(zhǔn)，與馬麗等[25]使用FRAX軟件對烏魯木齊漢族和維吾爾族人群進(jìn)行回顧性分析中提出的MOF閾值為6%相近。同時，發(fā)現(xiàn)FRAX軟件評估中國人HF的閾值在1%～3%之間，待文獻(xiàn)量增加后，再深入判研。

3.2 研究的局限性

本研究只納入以中文和英文發(fā)表的中國人群的FRAX研究全文文獻(xiàn)，沒有包括“灰色文獻(xiàn)”(即摘要和未發(fā)表的數(shù)據(jù))；研究方法存在局限性，有的研究不是完全隨機，并進(jìn)行整體抽樣，也許存在系統(tǒng)性的偏倚；隨訪時間相對較短。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，對漢族人群應(yīng)用FRAX評估具有良好的診斷效能，但對少數(shù)民族人群評估的準(zhǔn)確度低于漢族，民族差異和性別會影響對骨折風(fēng)險的預(yù)測。同時，對我國人群是否可將FRAX評估MOF的干預(yù)閾值設(shè)定為6%，對此還需展開進(jìn)一步的研究。