薛魁 石慧 王文娟

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)發(fā)生后，在膽汁酸毒性作用下，患者不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加，包括胎兒窘迫、早產(chǎn)、新生兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等，甚至導(dǎo)致新生兒死亡[1]。常規(guī)方式是保肝降膽汁酸，但I(xiàn)CP所造成的新生兒死亡占新生兒死亡總數(shù)較大比重，改善ICP患者妊娠結(jié)局是亟待解決的關(guān)鍵問題[2-3]。研究表明，ICP患者存在總膽汁酸高表達(dá)的情況，會造成宮內(nèi)缺氧或加重其程度，影響妊娠結(jié)局[4]。而甘膽酸屬于膽汁酸中的一種，正常情況下，人體甘膽酸濃度較低，但當(dāng)膽汁淤積發(fā)生或者肝細(xì)胞損傷時(shí)，甘膽酸的水平會因肝細(xì)胞攝取能力的降低而急劇升高[5-6]。由此推測，甘膽酸可能參與了ICP患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，但該推測尚未被證實(shí)。本研究分析血清甘膽酸水平與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性，以指導(dǎo)未來ICP患者妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測與干預(yù)。

資料與方法

一、一般資料

前瞻性選取2017年5月至2020年4月邳州市人民醫(yī)院的260例ICP患者作為研究對象。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者與家屬均知情且自愿簽署同意書?；颊吣挲g22～35歲，平均年齡(28.23±3.45)歲；孕前體質(zhì)指數(shù)18.13～24.76 kg/m2，平均孕前體質(zhì)指數(shù)(22.50±0.97)kg/m2；分娩孕周32～41周，平均分娩孕周(37.47±0.89)周；經(jīng)產(chǎn)婦183例，初產(chǎn)婦77例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》[7]中妊娠期膽汁淤積癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②血清膽汁酸水平、血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高；③存在皮膚瘙癢、黃疸等癥狀；④單胎妊娠；⑤無妊娠期高血壓疾??；⑥無妊娠期糖尿??；⑦無精神、溝通障礙。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并脂肪肝；②合并病毒性肝炎；③合并肝腎綜合征；④合并惡性腫瘤；⑤合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；⑥新生兒合并染色體疾病。

二、研究方法

(一)基線資料收集方法 比較基線資料，包括年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)、分娩孕周、孕次、產(chǎn)次等資料。

(二)血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)檢測方法 采集2 mL空腹靜脈血，2 500 r/min離心10 min，使用美國貝克曼庫爾特公司的試劑盒，以循環(huán)酶法測定總膽汁酸水平。采集3 mL空腹靜脈血，3000 r/min離心5 min，存于-20 ℃待檢，使用威尚生物技術(shù)有限公司提供的試劑盒，以均相酶免疫法測定血清甘膽酸水平。

(三)不良妊娠結(jié)局評估方法 根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué).第8版》[8]標(biāo)準(zhǔn)評估，不良妊娠結(jié)局包括產(chǎn)婦不良結(jié)局(早產(chǎn)、胎盤早剝、孕婦死亡等)和新生兒不良結(jié)局(低出生體質(zhì)量、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎兒窘迫、新生兒窒息、新生兒感染等)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，且呈正態(tài)分布，以表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，血清甘膽酸水平與ICP患者不良妊娠結(jié)局的關(guān)系采用Logistic回歸分析；繪制受試者操作特征(ROC)曲線得到曲線下面積(AUC)，檢驗(yàn)血清甘膽酸水平檢測用于ICP患者不良妊娠結(jié)局預(yù)測的價(jià)值，AUC>0.9表示預(yù)測性能較高，0.71～0.90表示有一定的預(yù)測性能，0.5～0.7表示預(yù)測性能較差；P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況和基線資料

260例ICP患者中有83例妊娠結(jié)局不良，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為31.92%(83/260)。其中，71例(85.54%)為早產(chǎn)，30例(36.14%)為宮內(nèi)發(fā)育遲緩，44例(53.01%)為胎兒窘迫，21例(25.30%)為新生兒窒息，9例(10.84%)為新生兒感染。對比不良妊娠結(jié)局組與對照組的基線資料發(fā)現(xiàn)，兩組年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)、分娩孕周、孕次、產(chǎn)次比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不良妊娠結(jié)局組總膽汁酸、甘膽酸水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較()

二、甘膽酸對ICP患者不良妊娠結(jié)局的影響

(一)苷膽酸與總膽汁酸對ICP不良妊娠結(jié)局影響因素的單因素分析結(jié)果 將血清總膽汁酸、甘膽酸水平作為協(xié)變量，將ICP患者妊娠結(jié)局作為因變量(1=不良妊娠結(jié)局，0=優(yōu)良妊娠結(jié)局)，經(jīng)單項(xiàng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清總膽汁酸、甘膽酸水平過表達(dá)是ICP患者不良妊娠結(jié)局的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 甘膽酸與總膽汁酸對ICP患者不良妊娠結(jié)局影響的單因素分析

(二)肝膽酸與總膽汁酸對ICP不良妊娠結(jié)局影響因素的多元回歸模型多因素分析結(jié)果 將血清總膽汁酸、甘膽酸水平作為協(xié)變量，將ICP患者妊娠結(jié)局作為因變量(1=不良妊娠結(jié)局，0=優(yōu)良妊娠結(jié)局)，同時(shí)將全部基線資料(性別、年齡等)納入，在校正其他基線資料帶來的影響并構(gòu)建多元回歸模型行多因素分析發(fā)現(xiàn)，血清總膽汁酸、甘膽酸水平過表達(dá)是ICP患者不良妊娠結(jié)局的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表3 甘膽酸與總膽汁酸對ICP患者不良妊娠結(jié)局影響的多因素分析

三、甘膽酸預(yù)測ICP患者不良妊娠結(jié)局

繪制ROC曲線(圖1)發(fā)現(xiàn)，血清甘膽酸水平預(yù)測ICP患者不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.868，AUC的95%CI為0.823～0.914，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.023，P<0.001，當(dāng)截?cái)嘀等?.670 μmol/L，可獲得最佳診斷價(jià)值，對應(yīng)的特異度為0.881，靈敏度為0.988，約登指數(shù)為0.869，有一定預(yù)測價(jià)值。

圖1 血清甘膽酸水平預(yù)測ICP患者不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)效能的ROC曲線圖

討 論

陳書英等[9]研究發(fā)現(xiàn)，ICP患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。本研究結(jié)果顯示，研究內(nèi)260例ICP患者中83例發(fā)生不良妊娠結(jié)局，發(fā)生率為31.92%，說明ICP患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高，與上述研究結(jié)論一致，該結(jié)果也提示了分析ICP患者不良妊娠結(jié)局預(yù)測因子或影響因子的必要性。研究表明，膽汁酸中的甘膽酸與ICP患者的病情有一定聯(lián)系[10]。ICP發(fā)生后膽汁淤積會影響甘膽酸的循環(huán)與代謝，增加外周血甘膽酸水平[11]。本研究結(jié)果顯示，不良妊娠結(jié)局組血清甘膽酸高于對照組，說明ICP患者血清甘膽酸水平升高可能與不良妊娠結(jié)局有關(guān)。分析原因可能為：膽汁淤滯或肝細(xì)胞損傷后將影響肝細(xì)胞對甘膽酸的攝取能力，造成甘膽酸水平的升高[12-13]。因甘膽酸由肝細(xì)胞吸收，其外周血水平升高往往提示個(gè)體肝功能損傷程度嚴(yán)重，故這類患者的妊娠結(jié)局也更差。由此推測，血清甘膽酸過表達(dá)提示的肝細(xì)胞損傷程度加重可能是ICP患者不良妊娠結(jié)局的影響因子及重要風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測指標(biāo)。

本研究進(jìn)一步經(jīng)Logistic回歸分析并繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清甘膽酸過表達(dá)是ICP患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的影響因素，且用于ICP患者不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測也有一定價(jià)值，證實(shí)了上述推測。分析可能原因?yàn)椋焊誓懰崴缴吆罂赡芙?jīng)胎盤進(jìn)入到胎兒循環(huán)，影響循環(huán)的換氧能力，繼而影響胎兒的氧供，間接對其生長發(fā)育產(chǎn)生影響，故增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[14]。此外，甘膽酸對胎盤的影響也包括對血管的影響，可減少血流灌注并增加血流阻力，在刺激胎盤絨毛血管后，可造成血管痙攣或?qū)m縮，使絨毛間隙的血流減少甚至中斷，從而影響妊娠結(jié)局[15-16]。其次，甘膽酸水平升高會造成肝內(nèi)膽管膽酸鹽的沉積，抑制膽紅素的排解[17]。而膽紅素細(xì)胞毒性高，加之ICP患者本身因膽汁酸水平升高而增加了膽汁酸細(xì)胞的毒性，會造成線粒體和細(xì)胞膜的損傷而增加肝酶水平，故而增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

綜上所述，ICP患者有不良妊娠結(jié)局高風(fēng)險(xiǎn)，血清甘膽酸水平過表達(dá)可能參與了ICP患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，早期檢測血清甘膽酸水平可預(yù)測妊娠結(jié)局，可能對指導(dǎo)早期干預(yù)方案擬定和改善妊娠結(jié)局具有積極意義。