魏馳 韓彩娟 黃秀娟 李高 孫延慶

摘要：慢性中性粒細胞白血?。–NL）是一種BCR-ABL融合基因陰性的骨髓增殖性疾病，以外周血成熟中性粒細胞異常急劇升高和脾臟腫大為其特征，臨床表現(xiàn)多為腹脹、納差、體重減輕、皮膚瘀斑、夜間盜汗，少數(shù)患者有肝臟和淋巴結(jié)腫大。其診斷主要依據(jù)分子生物學檢查，最具有意義的是CSF3R基因突變。CNL發(fā)病罕見，目前無特異性治療，多給予對癥治療。本論述報道1例并進行相關(guān)文獻的復習。

關(guān)鍵詞：慢性中性粒細胞白血??；CSF3R突變；治療；預(yù)后

中圖分類號：R733.72文獻標志碼：A

慢性中性粒細胞白血?。–hronic neutrophilic leu？ kemia，CNL）是一種獨特的以骨髓和外周血成熟中性粒細胞克隆性增殖為特征的骨髓增殖性疾病，臨床特點是成熟中性粒細胞異常急劇升高和頻繁的脾腫大。此病罕見，自1920年Tuohy首次報道CNL開始，到目前國際報道不足200例，多為零散個案報道[1]。現(xiàn)就我院診斷的1例CNL患者臨床資料進行回顧性分析，并結(jié)合文獻進行復習。

1病歷資料

患者男性，61歲，因“乏力、納差3月，加重伴雙下肢水腫1周”于2019年7月10日就診于當?shù)蒯t(yī)院，查白細胞計數(shù)高，輕度脾大，考慮慢性粒細胞白血病。3天后就診于我院，入院查體：貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，肝脾肋下未觸及，雙下肢輕度水腫。血常規(guī)示：白細胞58.3×109/L，中性粒細胞53.59×109/L，中性粒細胞百分率91.9%，血紅蛋白76 g/L，血小板56×109/L。血生化示：乳酸脫氫酶649U/L，尿酸574 umol/L。維生素B12 689 pmol/L。腹部及淋巴結(jié)B超示：雙側(cè)頸部Ⅱ區(qū)Ⅲ區(qū)可見多個淋巴結(jié)回聲，左側(cè)較大者（23.8 mm×7.4 mm），右側(cè)較大者（14.5 mm×5.3 mm）；雙側(cè)腋窩可見多個淋巴結(jié)回聲，左側(cè)大小約（24.0 mm×7.0 mm），右側(cè)大小約（21.4 mm×6.9 mm）；輕度脾臟大。骨髓象示：骨髓增生明顯活躍，占有核細胞的85.0%，其中原+早幼粒細胞占4.0%，中幼粒細胞比例增高，中性粒細胞核左移，部分漿中顆粒增粗增多，可見空泡變性；紅系增生減低，占9.5%，成熟紅細胞大小不一，血紅蛋白填充欠佳；NAP積分250分，活性90%。外周血象示：可見幼粒細胞，中性粒細胞核左移，部分漿中顆粒增多增粗，可見空泡變性。骨髓活檢：骨髓增生極度活躍（>90%），粒紅比例大，粒系各階段細胞可見，幼稚階段細胞略多見，以中幼及以下階段細胞為主，嗜酸粒細胞散在分布，紅系各階段細胞少見，巨核細胞偏少，可見胞體小分葉少的巨核細胞；淋巴細胞散在分布，網(wǎng)狀纖維染色（MF-1級）。流式細胞學檢查：髓系原始細胞比例不高，表型未見異常；粒系比例增高，以中幼粒細胞之后階段為主，未見明顯分化抗原表達異常，部分細胞表達CD56；紅系部分細胞CD36/CD71表達減弱或消失；單核細胞表達CD56；淋巴細胞未見異常表型。分子生物學檢查：BCR/ABL融合基因（-）；JAK2/V617F突變（-）；JAK2-EXON 12突變（-）；MPL-EXON10突變（-）；CALR-EXON9突變（-）；CSF3R-T618I突變（+）?；颊咭蚪?jīng)濟困難拒絕檢查SETBP1。骨髓染色體核型為46，XY[20]，未見克隆異常?；颊呙鞔_診斷為CNL。評估病情后為預(yù)防高白細胞引起的血流淤滯及血尿酸增高，給予羥基脲降細胞同時輔以堿化、水化、降尿酸治療，病情穩(wěn)定后出院?；颊哂?019年8月26日復查白細胞50.7×109/L，血紅蛋白76 g/L，血小板102×109/L，繼續(xù)給予羥基脲（1 g，口服，2次/天）、碳酸氫鈉片（0.5 g，口服，2次/天）、別嘌醇（0.1 g，口服，3次/天）治療，治療期間患者自行停藥，于2019年9月05日復查血常規(guī)示：白細胞62.5×109/L，中性粒細胞58.73×109/L，中性粒細胞百分率93.9%，血紅蛋白76g/L，血小板43×109/L。生化示：乳酸脫氫酶566U/L。2019年9月06日患者自動出院。2020年4月回訪患者死亡。

2CNL臨床診治與研究進展

CNL是一種臨床罕見的BCR-ABL融合基因陰性的骨髓增生性腫瘤，病程緩慢，部分患者可在中位時間21月轉(zhuǎn)變成急性髓系白血病，初診患者多以乏力、脾大就診，好發(fā)于老年男性，中位發(fā)病年齡為66.5歲，但據(jù)報道最年輕的患者發(fā)病年齡僅15歲，該病預(yù)后差，中位生存期為23.5個月[2，3]。

2013年，Maxson等在CNL和不典型慢性粒細胞白血?。ˋtypical chronic myeloid leukemia，aCML）患者中發(fā)現(xiàn)集落刺激因子3受體（colony-stimulating factor 3 receptor，CSF3R）基因突變[4]，該突變一般分為截短型突變和近膜區(qū)突變，在CNL中，大約75%的CSF3R突變僅表現(xiàn)為近膜區(qū)突變，25%的CSF3R突變同時存在近膜區(qū)和截短型突變[5]。研究發(fā)現(xiàn)，在CNL患者中均可發(fā)現(xiàn)CSF3R突變，最常發(fā)生在CSF3R T618l位置，很少在aCML中發(fā)生[6，7]。因此在2016年WHO重新修訂CNL診斷標準，著重強調(diào)CSF3R突變的重要意義[8]。CNL除CSF3R突變外，最常見的突變還有ASXL1突變和SETBP1突變，這兩種突變都與該病預(yù)后有關(guān)[9]，其中CNL中是否存在CSF3R突變并不影響患者的生存率，而僅存在SETBP1突變患者的生存率有縮短的趨勢[10]，且在CNL患者中，攜帶CSF3R突變的患者比不攜帶CSF3R突變的患者更容易發(fā)生SETBP1突變[5]，少數(shù)患者可伴有JAK2 V617F突變，但該突變患者預(yù)后多尚可[11]。

CNL在臨床過程可以分為慢性期、加速期及急變期，最常見的治療包括羥基脲、白舒非或α干擾素，雖能改善臨床癥狀，但對該疾病的生存無明顯改善，異基因造血干細胞移植可使慢性期的CNL患者生存獲益，但急變期的患者異基因移植不能改善其預(yù)后，且異基因移植相關(guān)并發(fā)癥及死亡發(fā)生率高[6，12]。有文獻推測具有CSF3R近膜區(qū)突變的CNL對JAK2抑制劑有效，對SRC酶抑制劑無效[13]，但該治療方案的有效率仍需要我們進一步研究。本例患者年齡較大，身體基礎(chǔ)狀況較差，臨床表現(xiàn)以乏力、納差，并伴有貧血等為特點，確診后給予羥基脲等降白治療，回訪患者于9個月后死亡。

3結(jié)論

CNL是一種以老年男性多見且發(fā)病率較低的慢性增殖性腫瘤，現(xiàn)在還未形成統(tǒng)一的治療標準，多采用口服化療藥降低白細胞以及輔助其他對癥治療，隨著在分子生物學上的深入研究，CSF3R等突變基因的發(fā)現(xiàn)，在不久的將來，CNL的診斷以及治療將會得到全面的改善。

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