魏馳 韓彩娟 黃秀娟 李高 孫延慶

摘要：慢性中性粒細(xì)胞白血病（CNL）是一種BCR-ABL融合基因陰性的骨髓增殖性疾病，以外周血成熟中性粒細(xì)胞異常急劇升高和脾臟腫大為其特征，臨床表現(xiàn)多為腹脹、納差、體重減輕、皮膚瘀斑、夜間盜汗，少數(shù)患者有肝臟和淋巴結(jié)腫大。其診斷主要依據(jù)分子生物學(xué)檢查，最具有意義的是CSF3R基因突變。CNL發(fā)病罕見，目前無特異性治療，多給予對癥治療。本論述報道1例并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)。

關(guān)鍵詞：慢性中性粒細(xì)胞白血??；CSF3R突變；治療；預(yù)后

中圖分類號：R733.72文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

慢性中性粒細(xì)胞白血?。–hronic neutrophilic leu？ kemia，CNL）是一種獨(dú)特的以骨髓和外周血成熟中性粒細(xì)胞克隆性增殖為特征的骨髓增殖性疾病，臨床特點(diǎn)是成熟中性粒細(xì)胞異常急劇升高和頻繁的脾腫大。此病罕見，自1920年Tuohy首次報道CNL開始，到目前國際報道不足200例，多為零散個案報道[1]。現(xiàn)就我院診斷的1例CNL患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1病歷資料

患者男性，61歲，因“乏力、納差3月，加重伴雙下肢水腫1周”于2019年7月10日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查白細(xì)胞計數(shù)高，輕度脾大，考慮慢性粒細(xì)胞白血病。3天后就診于我院，入院查體：貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，肝脾肋下未觸及，雙下肢輕度水腫。血常規(guī)示：白細(xì)胞58.3×109/L，中性粒細(xì)胞53.59×109/L，中性粒細(xì)胞百分率91.9%，血紅蛋白76 g/L，血小板56×109/L。血生化示：乳酸脫氫酶649U/L，尿酸574 umol/L。維生素B12 689 pmol/L。腹部及淋巴結(jié)B超示：雙側(cè)頸部Ⅱ區(qū)Ⅲ區(qū)可見多個淋巴結(jié)回聲，左側(cè)較大者（23.8 mm×7.4 mm），右側(cè)較大者（14.5 mm×5.3 mm）；雙側(cè)腋窩可見多個淋巴結(jié)回聲，左側(cè)大小約（24.0 mm×7.0 mm），右側(cè)大小約（21.4 mm×6.9 mm）；輕度脾臟大。骨髓象示：骨髓增生明顯活躍，占有核細(xì)胞的85.0%，其中原+早幼粒細(xì)胞占4.0%，中幼粒細(xì)胞比例增高，中性粒細(xì)胞核左移，部分漿中顆粒增粗增多，可見空泡變性；紅系增生減低，占9.5%，成熟紅細(xì)胞大小不一，血紅蛋白填充欠佳；NAP積分250分，活性90%。外周血象示：可見幼粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞核左移，部分漿中顆粒增多增粗，可見空泡變性。骨髓活檢：骨髓增生極度活躍（>90%），粒紅比例大，粒系各階段細(xì)胞可見，幼稚階段細(xì)胞略多見，以中幼及以下階段細(xì)胞為主，嗜酸粒細(xì)胞散在分布，紅系各階段細(xì)胞少見，巨核細(xì)胞偏少，可見胞體小分葉少的巨核細(xì)胞；淋巴細(xì)胞散在分布，網(wǎng)狀纖維染色（MF-1級）。流式細(xì)胞學(xué)檢查：髓系原始細(xì)胞比例不高，表型未見異常；粒系比例增高，以中幼粒細(xì)胞之后階段為主，未見明顯分化抗原表達(dá)異常，部分細(xì)胞表達(dá)CD56；紅系部分細(xì)胞CD36/CD71表達(dá)減弱或消失；單核細(xì)胞表達(dá)CD56；淋巴細(xì)胞未見異常表型。分子生物學(xué)檢查：BCR/ABL融合基因（-）；JAK2/V617F突變（-）；JAK2-EXON 12突變（-）；MPL-EXON10突變（-）；CALR-EXON9突變（-）；CSF3R-T618I突變（+）?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)困難拒絕檢查SETBP1。骨髓染色體核型為46，XY[20]，未見克隆異常。患者明確診斷為CNL。評估病情后為預(yù)防高白細(xì)胞引起的血流淤滯及血尿酸增高，給予羥基脲降細(xì)胞同時輔以堿化、水化、降尿酸治療，病情穩(wěn)定后出院?；颊哂?019年8月26日復(fù)查白細(xì)胞50.7×109/L，血紅蛋白76 g/L，血小板102×109/L，繼續(xù)給予羥基脲（1 g，口服，2次/天）、碳酸氫鈉片（0.5 g，口服，2次/天）、別嘌醇（0.1 g，口服，3次/天）治療，治療期間患者自行停藥，于2019年9月05日復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞62.5×109/L，中性粒細(xì)胞58.73×109/L，中性粒細(xì)胞百分率93.9%，血紅蛋白76g/L，血小板43×109/L。生化示：乳酸脫氫酶566U/L。2019年9月06日患者自動出院。2020年4月回訪患者死亡。

2CNL臨床診治與研究進(jìn)展

CNL是一種臨床罕見的BCR-ABL融合基因陰性的骨髓增生性腫瘤，病程緩慢，部分患者可在中位時間21月轉(zhuǎn)變成急性髓系白血病，初診患者多以乏力、脾大就診，好發(fā)于老年男性，中位發(fā)病年齡為66.5歲，但據(jù)報道最年輕的患者發(fā)病年齡僅15歲，該病預(yù)后差，中位生存期為23.5個月[2，3]。

2013年，Maxson等在CNL和不典型慢性粒細(xì)胞白血病（Atypical chronic myeloid leukemia，aCML）患者中發(fā)現(xiàn)集落刺激因子3受體（colony-stimulating factor 3 receptor，CSF3R）基因突變[4]，該突變一般分為截短型突變和近膜區(qū)突變，在CNL中，大約75%的CSF3R突變僅表現(xiàn)為近膜區(qū)突變，25%的CSF3R突變同時存在近膜區(qū)和截短型突變[5]。研究發(fā)現(xiàn)，在CNL患者中均可發(fā)現(xiàn)CSF3R突變，最常發(fā)生在CSF3R T618l位置，很少在aCML中發(fā)生[6，7]。因此在2016年WHO重新修訂CNL診斷標(biāo)準(zhǔn)，著重強(qiáng)調(diào)CSF3R突變的重要意義[8]。CNL除CSF3R突變外，最常見的突變還有ASXL1突變和SETBP1突變，這兩種突變都與該病預(yù)后有關(guān)[9]，其中CNL中是否存在CSF3R突變并不影響患者的生存率，而僅存在SETBP1突變患者的生存率有縮短的趨勢[10]，且在CNL患者中，攜帶CSF3R突變的患者比不攜帶CSF3R突變的患者更容易發(fā)生SETBP1突變[5]，少數(shù)患者可伴有JAK2 V617F突變，但該突變患者預(yù)后多尚可[11]。

CNL在臨床過程可以分為慢性期、加速期及急變期，最常見的治療包括羥基脲、白舒非或α干擾素，雖能改善臨床癥狀，但對該疾病的生存無明顯改善，異基因造血干細(xì)胞移植可使慢性期的CNL患者生存獲益，但急變期的患者異基因移植不能改善其預(yù)后，且異基因移植相關(guān)并發(fā)癥及死亡發(fā)生率高[6，12]。有文獻(xiàn)推測具有CSF3R近膜區(qū)突變的CNL對JAK2抑制劑有效，對SRC酶抑制劑無效[13]，但該治療方案的有效率仍需要我們進(jìn)一步研究。本例患者年齡較大，身體基礎(chǔ)狀況較差，臨床表現(xiàn)以乏力、納差，并伴有貧血等為特點(diǎn)，確診后給予羥基脲等降白治療，回訪患者于9個月后死亡。

3結(jié)論

CNL是一種以老年男性多見且發(fā)病率較低的慢性增殖性腫瘤，現(xiàn)在還未形成統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，多采用口服化療藥降低白細(xì)胞以及輔助其他對癥治療，隨著在分子生物學(xué)上的深入研究，CSF3R等突變基因的發(fā)現(xiàn)，在不久的將來，CNL的診斷以及治療將會得到全面的改善。

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