黃霜枝

摘要：乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，約占女性全部惡性腫瘤的1/4，嚴(yán)重威脅著女性健康。乳腺癌的病因?qū)W是多因素的，涉及飲食、生育和激素失衡等。臨床數(shù)據(jù)表明，超過70%的乳腺癌患者都表達(dá)雄激素受體（AR），因此AR可能在乳腺癌發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，并可作為某些難治性乳腺癌亞型，如三陰性乳腺癌（TNBC）的治療靶點(diǎn)[1]。本文總結(jié)了AR在TNBC中的作用機(jī)理。

關(guān)鍵詞：三陰乳腺癌;雄激素受體;作用機(jī)理

1 AR在三陰性乳腺癌（TriPle Negative Breast Cancer， TNBC）中表達(dá)的臨床意義

TNBC是乳腺癌中一種特殊的亞型，是指患者腫瘤細(xì)胞內(nèi)缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）的乳腺癌。TNBC占所有新診斷乳腺癌的15%～20%，是高度異質(zhì)性腫瘤[1]，具有患者發(fā)病年齡小、腫瘤細(xì)胞分化差、高度侵襲性、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高、無病生存期短等特點(diǎn)。TNBC缺乏激素表達(dá)，不能從內(nèi)分泌治療和抗Her-2靶向治療中獲益，越來越多的研究支持雄激素受體（Androgen RecePtor， AR）在乳腺癌發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，AR可能在乳腺癌治療新靶點(diǎn)中發(fā)揮重要作用。

2 AR的結(jié)構(gòu)和功能

AR是類固醇激素受體家族成員之一，可調(diào)節(jié)男性發(fā)育和生殖功能，在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。AR作為經(jīng)典的配體激活細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，是配體依賴性的反轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，位于Xq11-12染色體上，編碼為110kDa的胞質(zhì)多肽，具有四個(gè)不同的功能區(qū)：氨基末端的調(diào)節(jié)域（AF1）位點(diǎn)，由兩個(gè)鋅指組成的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，C端配體結(jié)合域（AF2）位點(diǎn)，具有并控制核定位信號(hào)的鉸鏈區(qū)。當(dāng)無活性時(shí)，AR與熱休克蛋白（如熱休克蛋白90、70、56和23）結(jié)合，穩(wěn)定受體的構(gòu)象，促進(jìn)配體的結(jié)合。在雄激素（睪酮和雙氫睪酮）的存在下，與C端配體結(jié)合域結(jié)合，經(jīng)過一系列的構(gòu)象變化，AR的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域與靶基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)域中的雄激素響應(yīng)元件結(jié)合，與熱休克蛋白解離，并形成易位至細(xì)胞核的同型二聚體。在細(xì)胞核中，AR復(fù)合物與雄激素反應(yīng)元件結(jié)合，并募集共調(diào)節(jié)激活因子，從而激活靶基因轉(zhuǎn)錄。除了調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄外，AR還與細(xì)胞質(zhì)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白相互作用，如Src和Akt，它們?cè)诩?xì)胞存活、增殖、侵襲和血管生成中起關(guān)鍵作用。

3 AR在TNBC中的作用

AR在乳腺癌發(fā)病機(jī)制中扮演了一個(gè)推動(dòng)者的角色，通常被認(rèn)為是TNBC的驅(qū)動(dòng)源。AR廣泛表達(dá)于TNBC中，占所有TNBC的50%左右。已有研究表明，絕經(jīng)后婦女雌激素和雄激素水平升高會(huì)導(dǎo)致罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，雄激素治療囊性乳腺疾病會(huì)增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究表明雄激素在乳腺癌發(fā)病機(jī)制中起重要作用，具體原理如下：正常細(xì)胞的生長(zhǎng)和復(fù)制過程中，PI3K/Akt/mTOR和MAPK組成的綜合信號(hào)控制回路起著關(guān)鍵作用，但AR的介入會(huì)擾亂該綜合信號(hào)通路，阻礙了細(xì)胞的正常分裂生長(zhǎng)，并進(jìn)一步導(dǎo)致癌變的發(fā)生。因此，AR可能成為一個(gè)新的標(biāo)記物和AR陽性TNBC患者的潛在治療靶點(diǎn)雄激素受抑制成了關(guān)鍵。AR靶向治療，包括AR激動(dòng)劑、AR拮抗劑和PI3K抑制劑等，在難治性TNBC患者的臨床試驗(yàn)中顯示出了可喜的成果。AR與新輔助化療完全緩解率存在重要聯(lián)系。AR表達(dá)通常預(yù)示臨床病理特征較好，如年齡大、腫瘤直徑較小、Ki67表達(dá)低、腫瘤分級(jí)低。因此，AR有望發(fā)展為雄激素驅(qū)動(dòng)的TNBC新的治療靶點(diǎn)。近年來，該病的臨床前和臨床研究進(jìn)展已經(jīng)證實(shí)了雄激素的阻斷可能是一個(gè)很好的內(nèi)分泌治療用于難治性人群的內(nèi)分泌治療方法。

4結(jié)語

至今為止，TNBC尚無規(guī)范且有效的治療方案，AR靶向治療還在研究當(dāng)中，而AR在乳腺癌中存在高表達(dá)，與乳腺癌預(yù)后密切相關(guān)，是乳腺癌的潛在預(yù)后指標(biāo)。AR在不同乳腺癌亞型信號(hào)通路的研究成果為乳腺癌個(gè)體化治療提供了依據(jù)，抗AR單藥或聯(lián)合其他內(nèi)分泌治療擁有廣闊前景。越來越多的證據(jù)表明，AR與ER類似，可能在乳腺癌的癌變過程中起重要作用，因此可以被開發(fā)為一種耐受性良好的新型治療藥物。AR靶向治療目前還在進(jìn)行臨床研究，抗雄激素治療，如比卡魯胺、阿比特龍和恩扎魯胺的臨床研究還在繼續(xù)，這些研究將進(jìn)一步闡明AR在腫瘤生物學(xué)中的作用機(jī)制?；赥NBC腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特點(diǎn)，進(jìn)一步研究AR在乳腺癌中的作用，可能會(huì)讓TNBC患者從生物靶向治療中獲益，具有較高的理論價(jià)值和應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

[1]孫雪竹.三陰型乳腺癌的最新治療研究進(jìn)展（綜述）[J].安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2020，19（1）：123-125.