張卓，張文圣，萬濱，盧依剛，李勛鋼

（九江市第一人民醫(yī)院泌尿外一科，江西 九江 332000）

膀胱癌是臨床上常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，發(fā)生率居男性惡性腫瘤疾病第6 位，據(jù)統(tǒng)計，有90%以上的膀胱癌患者為膀胱尿路上皮癌[1]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是治療該病的主要手段，但術(shù)后有60%以上的患者會復(fù)發(fā)，因此，術(shù)后需給予患者膀胱灌注化療以防止復(fù)發(fā)[2]。膀胱灌注化療是指將藥物注入導(dǎo)尿管內(nèi)進入膀胱，保留至少30 min再將藥物排出的一種方法。該方法僅在局部黏膜發(fā)揮作用，不影響血液循環(huán)，且不會出現(xiàn)脫發(fā)、食欲下降等問題，對白細胞水平的影響較小，對于預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)，提高患者生存率具有重要意義[3]。不同化療藥物的臨床效果也有所不同，目前采用何種藥物進行化療以控制復(fù)發(fā)已成為臨床研究的重點。表柔比星和吉西他濱是常用于膀胱灌注化療的藥物，由于患者間存在個體差異性以及對不同化療藥物敏感性不同等因素的影響，導(dǎo)致臨床對二者的療效及安全性存在較大爭議?；诖耍狙芯窟x取2016年1月至2019年1月本院收治的淺表性膀胱尿路上皮癌患者76 例作為研究對象，旨在探究表柔比星和吉西他濱膀胱灌注化療對淺表性膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)和安全性的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2019年1月本院收治的淺表性膀胱尿路上皮癌患者76例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各38例。對照組男34 例，女4 例；年齡 44～71 歲，平均（62.87±5.82）歲；根據(jù) 2016 年《WHO 膀胱腫瘤新分類解讀》[4]中關(guān)于膀胱癌的病理性分級標準：G1 10 例，G2 19 例，G3 9 例；根據(jù) 2017 年美國癌癥分期聯(lián)合委員會制定的關(guān)于膀胱癌病理學(xué)TNM 分期標準[5]：T1 22 例，Ta 14 例，Tis 2 例。觀察組男 33 例，女 5 例；年齡 43～70 歲，平均（62.27±5.61）歲；病理性分級標準：G1 11 例，G2 19 例 ，G3 8 例 ；TNM 分期標準：T1 21 例，Ta 15 例，Tis 2 例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究獲得本院倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準 觸診發(fā)現(xiàn)腰腹部有腫塊；存在血尿、腰痛、反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染等癥狀；經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)存在腎積水，管壁增厚，黏膜蒼白，纖維組織增生。

1.3 納入及排除標準 納入標準：經(jīng)術(shù)前診斷及術(shù)后病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)符合淺表性膀胱尿路上皮癌的臨床診斷標準者；首次發(fā)病者；行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療者；對本研究所用藥物無過敏者；簽署知情同意書者。排除標準：對膀胱灌注化療方案不耐受者；對本研究所用藥物過敏者；合并糖尿病、心臟病、其他惡性腫瘤及嚴重臟器功能不全者；存在溝通障礙或依從性差者。

1.4 方法

1.4.1 手術(shù)方法 所有患者均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療，步驟如下：術(shù)前將電切鏡的電凝功率和電切功率分別設(shè)置為60、140 W，然后使用0.9%氯化鈉溶液灌注患者的膀胱，取膀胱截石位，對患者行硬膜外麻醉，麻醉起效后于膀胱處置入連續(xù)灌洗電切鏡，對腫瘤的位置、大小、形態(tài)等進行確認后，對切除范圍進行判斷，再將瘤體切除，當切至膀胱內(nèi)肌肉層時，以瘤體為中心，對其周圍2 cm處的組織進行電凝處理，術(shù)后對患者進行抗感染治療。

1.4.2 膀胱灌注化療方法 術(shù)后24 h 對患者進行膀胱灌注化療。對照組選擇表柔比星（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20000496，規(guī)格：10 mg）作為化療藥物，將40 mg加入50 mL 0.9%氯化鈉溶液中。觀察組選擇吉西他濱（海南錦瑞制藥有限公司，國藥準字H20163172，規(guī)格：0.2 g）作為化療藥物，0.2 g加入50 mL 0.9%氯化鈉溶液中。在灌注前提醒兩組患者需排空膀胱，并協(xié)助取平臥位，嚴格按照無菌操作進行消毒后常規(guī)鋪巾、導(dǎo)尿，然后于導(dǎo)尿管內(nèi)注入化療藥物，灌注至膀胱，灌注完成后，醫(yī)囑患者每10 min變換1次體位，以確保藥物與膀胱黏膜能最大限度地接觸，藥液在膀胱內(nèi)保留1 h后，提醒患者排空膀胱。兩組患者均每周灌注1 次，連續(xù)治療8周后改為每月灌注1次，共治療12個月。

1.5 觀察指標 ①術(shù)后膀胱灌注化療期間，對兩組患者進行電話隨訪，隨訪12個月。每次患者到院行灌注治療時，均需檢查尿常規(guī)、血常規(guī)等指標，并認真觀察每次灌注治療后患者是否存在血尿、發(fā)熱、尿路刺激、膀胱炎、尿道狹窄等不良反應(yīng)。②比較兩組患者術(shù)后3、6、12 個月復(fù)發(fā)率，若復(fù)查時經(jīng)膀胱鏡下取活檢病理檢查發(fā)現(xiàn)有膀胱腫瘤病灶，與術(shù)前相比腫瘤分期和級別均有所增加，則可判斷為復(fù)發(fā)[6]。③于治療前、治療12 個月后采用ELISA 法檢測兩組纖維細胞生長因子（FGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以“”表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]Table 1 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

2.2 兩組復(fù)發(fā)率比較 術(shù)后3、6、12 個月，兩組復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 兩組復(fù)發(fā)率比較[n（%）]Table 2 Comparison of recurrence rates between the two groups[n(%)]

2.3 兩組治療前后FGF、VEGF 水平比較 治療前后，兩組FGF、VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 兩組治療前后FGF、VEGF水平比較（，pg/L）Table 3 Comparison of FGF and VEGF levels before and after treatment between the two groups(,pg/L)

表3 兩組治療前后FGF、VEGF水平比較（，pg/L）Table 3 Comparison of FGF and VEGF levels before and after treatment between the two groups(,pg/L)

注：aFGF、bFGF，纖維細胞生長因子；VEGF，血管內(nèi)皮生長因子

組別對照組觀察組t值P值aFGF治療后12個月32.74±3.72 30.69±3.38 1.29＞0.05例數(shù)38 38治療前13.78±2.23 13.69±2.34 0.07＞0.05治療后12個月10.39±1.87 8.17±1.08 1.82＞0.05 bFGF治療前17.65±2.09 17.84±2.11 0.15＞0.05治療后12個月13.41±1.97 12.76±1.49 0.78＞0.05 VEGF治療前57.47±8.49 58.31±7.91 0.17＞0.05

3 討論

淺表性膀胱尿路上皮癌具有較高發(fā)病率，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是治療該病的重要術(shù)式，其先將淺表部分的腫瘤切除，然后再切除深層組織，有利于明確腫瘤的分期、分型，具有較好的臨床治療效果[7]。該術(shù)式因創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、能同時進行腫瘤切割與止血而為患者所接受，此外，該手術(shù)操作簡單，對汽化深度可進行有效控制，且不會對膀胱的相鄰組織造成損害，與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相比，該術(shù)式可有效避免膀胱壁穿孔的現(xiàn)象，具有較高的臨床使用價值。但術(shù)后患者極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，若未有效控制，將會加快腫瘤的惡性進程，不利于預(yù)后。因此，需在術(shù)后24 h對患者進行膀胱灌注化療，以強化臨床治療效果，抑制腫瘤生長。

目前，用于膀胱灌注化療的藥物較多，如羥喜樹堿、吡柔比星、阿霉素、表柔比星、吉西他濱等，不同藥物的價格、療效存在差異。在選擇化療藥物時需考慮患者對藥物的耐受性、敏感性、可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，以便能為其選擇安全、高效且經(jīng)濟的化療藥物，對改善患者的身體狀況和預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)具有重要意義。有效控制腫瘤患者腫瘤細胞生長的理想藥物是能直接作用于癌細胞上，因藥物作用于腫瘤處，該處的藥物濃度較高，當藥物分子量＞200時則會有較高的非離子化程度，能減少腫瘤細胞的刺激[8]。表柔比星是阿霉素的同分異構(gòu)體，屬于廣譜類抗癌藥物，該藥物進入人體后會嵌入癌細胞內(nèi)的DNA 堿基對，對癌細胞的轉(zhuǎn)錄過程進行干擾與破壞，從而阻礙mRNA 形成，以對癌細胞內(nèi)RNA 與DNA 的合成產(chǎn)生抑制作用，最終達到殺死腫瘤細胞的目的[9]。此外，表柔比星還是周期非特異性藥物，所以在臨床中還用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌和乳腺癌等腫瘤疾病的治療中，且效果均較良好。有研究報道指出[10]，使用表柔比星進行膀胱灌注化療能在最短時間內(nèi)達到藥物的有效濃度，且患者藥物耐受性強。吉西他濱屬于第三代細胞周期特異性抗腫瘤藥，其對癌細胞核苷酸還原酶具有良好的抑制作用，從而減少細胞內(nèi)脫氧核苷三磷酸酯，進入機體后可產(chǎn)生雙重毒性作用[11]。該藥物的濃度會隨著在其在體內(nèi)時間的延長而不斷增加，促使癌細胞的凋亡速度逐漸增加。吉西他濱進入人體后能阻斷DNA 鏈，具有廣譜抗癌效果，且對細胞膜的穿透能力較強，可長時間保持藥物濃度，持續(xù)性地發(fā)揮抗腫瘤作用。國外有研究顯示[12]，在膀胱癌晚期患者的全身化療中，采用吉西他濱化療方案比經(jīng)典的化療方案更有效，尤其是在局部灌注化療中，吉西他濱的效果優(yōu)于表柔比星。本研究結(jié)果表明，術(shù)后3、6、12個月，兩組復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩種藥物在控制淺表性膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)情況上均具有良好的效果。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.79%，低于對照組的50.00%（P＜0.05）。在膀胱灌注化療中采用表柔比星會使患者出現(xiàn)血尿、尿路刺激、發(fā)熱等不良反應(yīng)，此時應(yīng)提醒患者多飲水，增加排尿以緩解不良反應(yīng)；采用吉西他濱進行化療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少，可能是因該藥對靶細胞具有較高的選擇性，能減少治療過程中對其他組織、器官的影響，表明與表柔比星相比，使用吉西他濱進行膀胱灌注化療更能保障治療的安全性，與王安蓮等[13]相關(guān)研究結(jié)果相似。VEGF是對血管新生功能具有促進作用的細胞因子，也是腫瘤組織新生血管中的必要成分，通過與細胞膜上的VEGF受體結(jié)合，對AKT、EKT等信號通路進行激活，從而促進血管新生[14]。而FGF是多肽類物質(zhì)，能促進纖維細胞生長，含aFGF、bFGF兩種亞型，主要是對血管內(nèi)皮細胞的增殖、游走等產(chǎn)生推動作用，再促使腫瘤血管形成[15]。因此，臨床上常通過監(jiān)測VEGF、FGF水平對患者的治療效果進行判斷。本研究結(jié)果表明，治療前后，兩組VEGF、FGF水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，進一步表明表柔比星和吉西他濱用于淺表性膀胱尿路上皮癌術(shù)后膀胱灌注化療中均可對腫瘤血管進行抑制，從而有效控制復(fù)發(fā)情況，確保治療的有效性。

綜上所述，淺表性膀胱尿路上皮癌術(shù)后采用表柔比星和吉西他濱進行灌注化療均可產(chǎn)生良好的控制復(fù)發(fā)效果，兩者均可阻礙腫瘤血管的生長，但出于安全性的考慮，應(yīng)將吉西他濱作為首選藥物。