胡霓霓，吳燕燕，秦露露，陳 琳

(重慶市婦幼保健院藥劑科，重慶 400021)

在早期妊娠藥物流產(chǎn)過程中，使用率最高的藥物是米非司酮，其屬于人工合成的抗孕激素類藥物，在體內(nèi)與孕酮競爭抗體，引起蛻膜絨毛變性壞死，導(dǎo)致子宮收縮，胎盤與子宮壁剝離，從而終止早期妊娠[1]。米索前列醇是一種化學(xué)合成的前列腺素E1類似物，具有促進(jìn)子宮平滑肌收縮、軟化宮頸、使宮口擴(kuò)張的作用[2]。米非司酮與米索前列醇聯(lián)合應(yīng)用，可達(dá)到終止早期妊娠的目的，被認(rèn)為是目前用于早期妊娠藥物流產(chǎn)最有效的配伍方案。與手術(shù)流產(chǎn)比較，米非司酮聯(lián)合米索前列醇用于終止早期妊娠(妊娠49 d內(nèi))，具有操作簡便、對患者身體傷害較小等優(yōu)點(diǎn)[3-4]。但有研究結(jié)果表明，使用米非司酮聯(lián)合米索前列醇進(jìn)行早期妊娠藥物流產(chǎn)后，部分患者可能出現(xiàn)流產(chǎn)不全、陰道出血量過多和出血時(shí)間過長等問題[5-6]。因此，亟待有效措施進(jìn)行預(yù)防與改善。中醫(yī)藥可有效預(yù)防米非司酮及米索前列醇用于早期妊娠藥物流產(chǎn)的不良反應(yīng)[7]。中醫(yī)學(xué)將藥物流產(chǎn)歸為“墮胎”，藥物流產(chǎn)后陰道出血屬于“產(chǎn)后惡露不絕”“胞衣殘留”，《靈樞·邪氣臟腑病形》首次記載了“有所墮胎,惡肉留內(nèi)”；《金匱要略》最早將其稱之為產(chǎn)后惡露不盡，“產(chǎn)后七八日，無太陽證，少腹堅(jiān)痛，此惡露不盡”；《外臺(tái)秘要》首次記載為“惡露不絕”；《千金翼方》稱之為“子血不盡”“余血不盡”“惡露不盡”和“留血不盡”等?，F(xiàn)代醫(yī)家繼承治療惡露不盡的傳統(tǒng)方劑，并進(jìn)行加減，在治療藥物流產(chǎn)后導(dǎo)致的子宮出血方面取得了新的經(jīng)驗(yàn)[8]。新生化制劑為生化湯加減方劑，生化湯來源于《傅青主女科·產(chǎn)后編》，具有活血化瘀、溫里定痛的功效，用于治療產(chǎn)后血瘀留瘀，惡露不行，血塊內(nèi)結(jié)，小腹冷痛。新生化制劑在生化湯基礎(chǔ)上增加紅花、益母草2味活血化瘀之藥，增強(qiáng)活血祛瘀之功，能有效預(yù)防早期妊娠藥物流產(chǎn)所致不良反應(yīng)。雖然近年來關(guān)于新生化制劑改善米非司酮聯(lián)合米索前列醇用于早期妊娠藥物流產(chǎn)效果的臨床研究較多，但是質(zhì)量參差不齊，單個(gè)研究難以有效反映該治療方案的療效，且部分研究樣本量較小?；诖耍狙芯坎捎盟C萃分析(Meta分析)方法，系統(tǒng)評價(jià)新生化制劑改善米非司酮聯(lián)合米索前列醇用于早期妊娠藥物流產(chǎn)的療效，旨在為臨床提供循證用藥參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：新生化制劑(包括片劑、顆粒劑)改善米非司酮聯(lián)合米索前列醇用于早期妊娠藥物流產(chǎn)效果的隨機(jī)對照試驗(yàn)；文獻(xiàn)語種僅限于中英文。

1.1.2 研究對象：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》(第8版)[9]中藥物流產(chǎn)的適應(yīng)證，(1)妊娠<49 d(停經(jīng)49 d以內(nèi))；(2)血或尿人絨毛膜促性腺激素陽性；(3)經(jīng)B超檢查確診為宮內(nèi)妊娠；(4)自愿藥物流產(chǎn)，年齡<40歲的健康婦女；(5)無藥物流產(chǎn)禁忌證。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組干預(yù)措施為在米非司酮聯(lián)合米索前列醇進(jìn)行藥物流產(chǎn)后給予新生化制劑(片劑、顆粒劑)；對照組單純使用米非司酮聯(lián)合米索前列醇進(jìn)行藥物流產(chǎn)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)完全流產(chǎn)率；(2)陰道出血持續(xù)時(shí)間；(3)陰道出血持續(xù)時(shí)間正常率(≤7 d)；(4)陰道出血量正常率(≤平素月經(jīng)量)；(5)月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間；(6)孕囊排出時(shí)間。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無對照組的個(gè)案或病例報(bào)道；研究未明確分組方法；研究采用非隨機(jī)分組；隨機(jī)方法明顯錯(cuò)誤。(2)研究組或?qū)φ战M患者同時(shí)使用其他陽性對照藥物治療。(3)納入的研究對象中有妊娠>49 d的妊娠期婦女。(4)結(jié)局指標(biāo)與納入的結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻(xiàn)。(5)數(shù)據(jù)有明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“Medical abortion”“Xinshenghua”“Mifepriston”和“Misoprostol”為檢索詞，檢索Cochrane圖書館、PubMed和EMBase等數(shù)據(jù)庫；以“藥物流產(chǎn)”“藥流”“引產(chǎn)”“稽留流產(chǎn)”“新生化”“米非司酮”和“米索前列醇”為主題詞或關(guān)鍵詞，系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年3月。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價(jià)

提取內(nèi)容：(1)納入文獻(xiàn)的基本信息，包括作者姓名、發(fā)表時(shí)間；(2)納入患者的樣本量；(3)干預(yù)措施；(4)結(jié)局指標(biāo)；(5)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵要素，如隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來源等。根據(jù)Cochrane手冊指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)對納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，對每篇文獻(xiàn)每條關(guān)鍵要素采用“偏倚風(fēng)險(xiǎn)低”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)高”或“不清楚”進(jìn)行逐條評估，其相對應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評估等級(jí)分別為“低”“高”或“不確定”。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)、連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)或加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示，所有變量均采用95%置信區(qū)間(CI)為效應(yīng)指標(biāo)。采用I2進(jìn)行各研究文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50%，表明各研究文獻(xiàn)之間具有同質(zhì)性，此時(shí)可使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則認(rèn)為各研究文獻(xiàn)之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，此時(shí)可使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，對有顯著異質(zhì)性的研究可用亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入文獻(xiàn)的基本特征

按照文獻(xiàn)檢索策略，初檢出相關(guān)文獻(xiàn)183篇；經(jīng)過NoteExpress軟件查重后，有71篇文獻(xiàn)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)過反復(fù)篩選，最終納入15篇文獻(xiàn)[10-24]進(jìn)行Meta分析，見圖1。共涉及2 513例患者，藥物流產(chǎn)用藥均為米非司酮+米索前列醇，其中研究組患者均聯(lián)合應(yīng)用新生化顆粒，對照組患者不加用任何藥物。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

納入的15篇文獻(xiàn)[10-24]中，僅2篇描述了隨機(jī)分配方法(1篇[13]為隨機(jī)信封法，1篇[17]為隨機(jī)數(shù)法)，2篇[16，21]未提及隨機(jī)；所有研究均未提及分配隱藏及是否采用盲法，具體評價(jià)結(jié)果見圖2—3。

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)匯總Fig 2 Summary of risk bias assessment for included literature

圖3 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚基本信息Fig 3 Basic information of risk bias of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 完全流產(chǎn)率：14篇文獻(xiàn)[7-20]報(bào)告了完全流產(chǎn)率，各研究文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性(P=0.04，I2=44%)，此時(shí)使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，研究組患者的完全流產(chǎn)率較對照組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.14，95%CI=1.11～1.18，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 兩組患者完全流產(chǎn)率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of complete abortion rate between two groups

2.3.2 陰道出血持續(xù)時(shí)間：8篇文獻(xiàn)[10-11,13-14,17-20]報(bào)告了陰道出血持續(xù)時(shí)間，各研究文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性(P=0.26，I2=21%)，此時(shí)使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，研究組患者陰道出血持續(xù)時(shí)間較對照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-4.24，95%CI=-4.48～-4.00，P<0.000 01)，見圖5。

圖5 兩組患者陰道出血持續(xù)時(shí)間比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of vaginal bleeding time between two groups

2.3.3 陰道出血持續(xù)時(shí)間正常率(≤7 d)：6篇文獻(xiàn)[12,15,21-24]報(bào)告了陰道出血持續(xù)時(shí)間正常率，各研究文獻(xiàn)間具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=91%)，此時(shí)使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，研究組患者陰道出血持續(xù)時(shí)間正常率(≤7 d)較對照組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.19，95%CI=1.34～3.56，P=0.002)，見圖6。有研究結(jié)果顯示，陰道出血時(shí)間與新生化顆粒不同給藥時(shí)間有關(guān)[10,18]。故對陰道出血持續(xù)時(shí)間正常率按新生化顆粒不同給藥時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明，各亞組研究文獻(xiàn)間異質(zhì)性顯著降低，各亞組中研究組患者陰道出血持續(xù)時(shí)間正常率(≤7 d)明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)，見表2。

圖6 兩組患者陰道出血持續(xù)時(shí)間正常率(≤7 d)比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of normal rate of vaginal bleeding time(≤7 d)between two groups

表2 陰道出血時(shí)間正常率的亞組Meta分析Tab 2 Subgroup Meta-analysis of normal rate of vaginal bleeding time

2.3.4 陰道出血量正常率(≤平素月經(jīng)量)：12篇文獻(xiàn)[10,12,15-24]報(bào)告了陰道出血量正常率(≤平素月經(jīng)量)，各研究文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性(P=0.06，I2=43%)，此時(shí)使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，研究組患者陰道出血量正常率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.37，95%CI=1.30～1.44，P<0.000 01)，見圖7。

圖7 兩組患者陰道出血量正常率(≤平素月經(jīng)量)比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of normal rate of vaginal bleeding volume(less than or equal to normal menstrual volume) between two groups

2.3.5 月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間：5篇文獻(xiàn)[10-11,13,17-18]報(bào)告了月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間，各研究文獻(xiàn)間具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.000 3，I2=81%)，此時(shí)使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，研究組患者月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-3.44，95%CI=-4.22～-2.65，P<0.000 01)，見圖8。有研究結(jié)果顯示，月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間與新生化顆粒不同給藥時(shí)間有關(guān)[10,18]。故對月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間按新生化顆粒不同給藥時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明，各亞組研究文獻(xiàn)間異質(zhì)性顯著降低，各亞組中研究組患者月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，見表3。

圖8 兩組患者月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of menstrual rehydration time between two groups

表3 月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間的亞組Meta分析Tab 3 Subgroup Meta-analysis of menstrual rehydration time

2.3.6 孕囊排出時(shí)間：5篇文獻(xiàn)[10,13-14,18-19]報(bào)告了孕囊排出時(shí)間，其中1篇文獻(xiàn)[14]中新生化顆粒給藥時(shí)間為孕囊排出后給藥，將其排除，對剩余4篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。各研究文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性(P=0.26，I2=21%)，此時(shí)使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，研究組患者孕囊排出時(shí)間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-2.48，95%CI=-2.70～-2.25，P<0.000 01)，見圖9。

圖9 兩組患者孕囊排出時(shí)間比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis of comparison of expulsion time of gestational sac between two groups

3 討論

大量研究結(jié)果表明，米非司酮配伍米索前列醇是有效終止早期妊娠的藥物流產(chǎn)方法[25-26]。藥物流產(chǎn)屬于中醫(yī)“惡露”“流產(chǎn)”等范疇，容易造成臟腑損傷、氣血不調(diào)、陰道流血無法控制的情況[7]。新生化制劑(包括片劑、顆粒劑)預(yù)防藥物流產(chǎn)所致不良反應(yīng)有特殊療效，方中當(dāng)歸補(bǔ)血活血、和血調(diào)經(jīng)，為君藥；川芎活血行氣，桃仁、紅花和益母草活血祛瘀，共為臣藥；甘草調(diào)和諸藥，為使藥；諸藥合用，共奏活血祛瘀之功[27]。

本研究系統(tǒng)評價(jià)了新生化顆粒改善米非司酮聯(lián)合米索前列醇終止早期妊娠的效果，共納入15項(xiàng)研究，涉及2 513例患者，其中，研究組患者1 272例，對照組患者1 241例。Meta分析結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用米非司酮和米索前列醇進(jìn)行藥物流產(chǎn)相比，聯(lián)合應(yīng)用新生化顆粒能明顯減少藥物流產(chǎn)不良反應(yīng)，顯著提高完全流產(chǎn)率(RR=1.14，95%CI=1.11～1.18，P<0.000 01)，縮短陰道出血持續(xù)時(shí)間(WMD=-4.24，95%CI=-4.48～-4.00，P<0.000 01)，提高陰道出血持續(xù)時(shí)間正常率(≤7 d)(RR=2.19，95%CI=1.34～3.56，P=0.002)，提高陰道出血量正常率(≤平素月經(jīng)量)(RR=1.37，95%CI=1.30～1.44，P<0.000 01)，縮短月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間(WMD=-3.44，95%CI=-4.22～-2.65，P<0.000 01)，縮短孕囊排出時(shí)間(WMD=-2.48，95%CI=-2.70～-2.25，P<0.000 01)，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果可為臨床早期妊娠藥物流產(chǎn)用藥提供參考。

本研究結(jié)果的局限性為：(1)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果提示，原始文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，均存在不同程度的方法學(xué)缺陷，僅2項(xiàng)研究描述了隨機(jī)分配序列的獲取方法，一項(xiàng)為隨機(jī)信封法，另一項(xiàng)為隨機(jī)數(shù)法；所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和是否采用盲法，可能導(dǎo)致選擇性偏倚。上述不足均可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚和影響干預(yù)效果，因此，本研究結(jié)果僅為臨床提供參考，臨床實(shí)踐中還需結(jié)合患者實(shí)際情況謹(jǐn)慎用藥。(2)納入的研究均為單中心、小樣本臨床研究，且全部為中文文獻(xiàn)。(3)納入的研究中，新生化顆粒給藥時(shí)間不盡相同，可能導(dǎo)致結(jié)局指標(biāo)量化不統(tǒng)一，造成發(fā)表偏倚，影響結(jié)果的可靠性。研究最佳給藥時(shí)間成為亟待解決的問題，希望臨床和科研工作者對此進(jìn)一步研究。鑒于此，未來亟需更高質(zhì)量、方法學(xué)更加完備的多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證新生化制劑在改善藥物流產(chǎn)效果方面的作用。