權(quán)紅良，鄧友星，陳香存

(1.合肥京東方醫(yī)院腫瘤科，安徽 合肥 230066； 2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，安徽 合肥 230000)

晚期實(shí)體腫瘤無(wú)法治愈，生存期較短，其治療的主要目的是減輕患者痛苦，延長(zhǎng)生命，提高生活質(zhì)量。化療藥的不良反應(yīng)較大，一旦一線化療失敗，進(jìn)行二線化療甚至多線化療，不但有效率低，而且患者不易耐受；另外，部分患者因體力狀況差或合并其他基礎(chǔ)疾病，初始即無(wú)法接受化療。雖然目前化療在實(shí)體腫瘤治療中仍占主導(dǎo)地位，但是隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，分子靶向藥物及免疫治療具有低毒、高效且對(duì)患者一般情況要求低等特點(diǎn)，其地位逐步提升。臨床實(shí)踐中，靶向藥物受難以篩選靶點(diǎn)及受益人群、易出現(xiàn)耐藥等條件限制，獲益有限，而近年來(lái)免疫治療取得重大進(jìn)展[1]。免疫治療藥物信迪利單抗注射液對(duì)腫瘤作用特異，針對(duì)性強(qiáng)，不良反應(yīng)小，對(duì)于化療失敗或無(wú)法耐受化療的晚期實(shí)體腫瘤患者不失為一種較好的治療選擇，本研究主要觀察信迪利單抗注射液治療該類患者的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

采用回顧性研究方法，收集2019 年12月至2021年1月合肥京東方醫(yī)院腫瘤科收治的10例化療失敗或無(wú)法耐受化療的晚期實(shí)體瘤患者，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，單獨(dú)使用信迪利單抗注射至少2個(gè)療程，療效評(píng)價(jià)為疾病得到控制；肺鱗癌患者3例，胸腺癌患者2例(其中1例為鱗癌，1例為低分化癌)，食管鱗癌患者2例，膽管腺癌患者1例，胃腺癌患者1例，膀胱尿路上皮癌患者1例；年齡51～73歲，中位年齡68歲；均為局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；均為化療失敗或無(wú)法耐受化療者；所有患者預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，見(jiàn)表1。

表1 10例晚期實(shí)體腫瘤患者的臨床資料Tab 1 Clinical data of 10 patients with advanced solid tumors

1.2 方法

信迪利單抗注射液[規(guī)格：100 mg(10 ml)/瓶]劑量為200 mg，在30～60 min內(nèi)靜脈滴注，每3周給藥1次，持續(xù)給藥直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、死亡或不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

療效采用免疫治療實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immunotherapy respond evaluation criteria in solid tumors，iRECIST)[2]，分為完全緩解(immune complete response,iCR)、部分緩解(immune partial response,iPR)、穩(wěn)定(immune stable disease,iSD)和進(jìn)展(immune progressive disease,iPD)。iCR：所有病灶消失；iPR：靶病灶縮小程度≥30%；iSD：未達(dá)到iPD，也未達(dá)到iPR；iPD：靶病灶增加程度≥20%，最小5 mm,或非靶病灶進(jìn)展或出現(xiàn)新病灶。

采用常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)5.0版記錄不良反應(yīng)并對(duì)其分級(jí)。第1次客觀療效評(píng)價(jià)在用藥6周后，以每6周進(jìn)行1次，或出現(xiàn)新的癥狀及原有癥狀加重時(shí)隨時(shí)評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效

隨訪截至2021年1月31日，隨訪時(shí)間為1.5～11.5個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為4.8個(gè)月；共10例患者，其中iCR 0例，iPR 2例(占20.0%)，iSD 5例(占50.0%)，iPD 3例(占30.0%)，ORR為20.0%(2/10)，DCR為70.0%(7/10)，中位PFS和中位OS尚未達(dá)到，隨訪截止時(shí)，最長(zhǎng)PFS已達(dá)9個(gè)月(肺鱗癌患者)；其中6例既往化療失敗患者的ORR達(dá)到16.7%(1/6)，DCR為83.3%(5/6)。

2.2 不良反應(yīng)

最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)為發(fā)熱、甲狀腺功能減退，治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為80%；不良反應(yīng)以1—2級(jí)為主，≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%，見(jiàn)表2。

表2 10例晚期實(shí)體腫瘤患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]Tab 2 Adverse drug reactions in 10 patients with advanced solid tumor [cases (%)]

2.3 典型病歷及靶病灶的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)變化

某51歲男性患者，于2019年9月10行“胸骨正中劈開(kāi)縱膈腫瘤切除術(shù)+左肺部分切除術(shù)+左無(wú)名靜脈成型術(shù)”，術(shù)后病理診斷為(縱膈腫瘤)胸腺鱗狀細(xì)胞癌，伴囊性變，浸潤(rùn)肺組織，肺吻合線切緣未見(jiàn)惡性腫瘤累及。免疫組化結(jié)果：P63(+)，CD5/6(+)，PAX-8(-)，MUC1(部分+)，CD5(極少+)，CD117(+)，TDT(-)，CD1α(-)，CK19(+)，CK14(局灶+)。淋巴結(jié)(縱膈淋巴結(jié))5枚(0/5)未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。鱗狀細(xì)胞癌(左無(wú)名靜脈癌栓)。

術(shù)后行放射治療11次時(shí)，出現(xiàn)左側(cè)上下肢無(wú)力伴運(yùn)動(dòng)障礙，腦部MRI檢查提示腦部有腫瘤轉(zhuǎn)移，建議手術(shù)治療，患者拒絕手術(shù)，于2019年12月3—30日行“腦部病灶聯(lián)合全腦同步加量放療”，總劑量：腫瘤靶區(qū)為5 000 cGy/20 Fx，計(jì)劃靶區(qū)為3 600 cGy/20 Fx。2020年2月18日，行紫杉醇130 mg(第1日)+順鉑40 mg(第1—3日)化療，化療1個(gè)療程。2020年3月12日，完善頭顱MRI及胸部CT檢查，結(jié)果提示胸腺癌術(shù)后前縱膈、右肺上葉前段胸膜下及心包左側(cè)轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移?；颊哂?020年3月20日至2021年1月28日接受16次信迪利單抗注射液200 mg免疫治療，頭顱病灶變化見(jiàn)圖1。

A.2020年3月13日右側(cè)額葉病灶(3.8 cm×3 cm)；B.2020年3月13日右側(cè)小腦半球病灶(2.1 cm×1.4 cm)；C.2021年1月27日右側(cè)額葉病灶(2.0 cm×1.5 cm)；D.2021年1月27日右側(cè)小腦半球病灶(1.0 cm×0.5 cm)A.right frontal lobe lesion (3.8 cm×3 cm) on Mar. 13, 2020; B.right cerebellar hemisphere lesion (2.1 cm×1.4 cm) on Mar. 13, 2020; C.right frontal lobe lesion (2.0 cm×1.5 cm) on Jan. 27, 2021; D.right cerebellar hemisphere lesions on Jan. 27, 2021 (1.0 cm×0.5 cm)圖1 典型病例靶病灶的MRI變化Fig 1 MRI changes of target lesions in typical cases

3 討論

免疫檢查點(diǎn)可以維持機(jī)體的正常免疫耐受。但是，在機(jī)體受到腫瘤侵襲時(shí)，免疫檢查點(diǎn)途徑的異常激活會(huì)抑制自身免疫，使機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)下調(diào)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和逃逸[3-4]。因此，靶向免疫檢查點(diǎn)的免疫療法應(yīng)運(yùn)而生，并成為了近十年來(lái)炙手可熱的腫瘤治療方法。

做為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，信迪利單抗注射液是一種全人源化的單克隆抗體，其通過(guò)與免疫檢查點(diǎn)程序性細(xì)胞死亡受體1(PD-1)結(jié)合，能夠阻斷PD-1與其配體PD-L1的相互作用，從而恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到控制與清除腫瘤的效果[5]。ORIENT-1研究結(jié)果顯示，信迪利單抗注射液可明顯提高復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤患者的客觀緩解率[6]。因此，信迪利單抗注射液于2018年12月24日正式獲得國(guó)家批準(zhǔn)，用于霍奇金淋巴瘤患者。目前，信迪利單抗注射液用于多種實(shí)體腫瘤治療的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在國(guó)內(nèi)外開(kāi)展中。

KEYNOTE-180研究結(jié)果表明，免疫治療應(yīng)用于食管癌三線單藥治療，所有患者的總ORR達(dá)到9.9%，其中65例鱗癌患者的ORR為14.3%[7]。KEYNOTE-059研究結(jié)果表明，免疫治療用于晚期胃癌或胃食管交界癌患者，ORR達(dá)11.6%，DCR為27%[8]。KEYNOTE-061研究結(jié)果表明，免疫治療對(duì)比化療二線治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌，雖然單純免疫治療并未改善患者的總生存期，但臨床安全性更好[9]。CheckMate-017[10]、CheckMate-057[11]、KEYNOTE-010[12]及OAK[13]等多項(xiàng)研究結(jié)果均證實(shí)，與化療比較，免疫治療能顯著延長(zhǎng)總生存期?；谝陨厦庖邫z查點(diǎn)抑制劑的良好疾病控制率、生存獲益及臨床安全性，本研究納入10例不同晚期實(shí)體瘤患者，均為化療失敗或無(wú)法耐受化療一線使用信迪利單抗注射液進(jìn)行免疫治療，ORR達(dá)20.0%，DCR達(dá)到70.0%，其中6例既往化療失敗患者的ORR達(dá)到16.7%(1/6)，DCR為83.3%(5/6)。ORIENT-1試驗(yàn)[6]不僅取得了很高的ORR，并且長(zhǎng)期隨訪結(jié)果表明，治療緩解率可以轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期的生存獲益。本研究結(jié)果中，中位PFS、OS雖均未達(dá)到，且樣本量不大，但初步顯示出良好的疾病緩解率及控制率，有生存獲益趨勢(shì)。因此，對(duì)于化療失敗或無(wú)法耐受化療的實(shí)體瘤患者，使用信迪利單抗注射液進(jìn)行免疫治療不失為一個(gè)較好的選擇，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

信迪利單抗注射液的不良反應(yīng)包括肺炎、腹瀉、結(jié)腸炎、肝炎、腎炎、內(nèi)分泌疾病、皮膚不良反應(yīng)、輸注反應(yīng)和其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)[14]。本研究中出現(xiàn)的最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)是發(fā)熱、甲狀腺功能減退，多為Ⅰ—Ⅱ級(jí)，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療者，治療期間無(wú)患者死亡，與ORIENT-1試驗(yàn)[6]報(bào)告的不良反應(yīng)類似?；诒狙芯拷Y(jié)果，信迪利單抗注射液的安全性較高。但是需注意，2021年Huanhuan等[15]報(bào)告1例肺癌患者，接受第3周期的信迪利單抗治療后的第6日出現(xiàn)癥狀并診斷為免疫性心肌炎，該罕見(jiàn)而致命的嚴(yán)重不良反應(yīng)與大多數(shù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑類似，需要臨床醫(yī)師警惕并及時(shí)發(fā)現(xiàn)、處理。

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在我國(guó)正式獲批和臨床應(yīng)用的實(shí)際開(kāi)展，對(duì)于有效生物標(biāo)志物的需求也與日俱增。既往研究結(jié)果表明，PD-L1的表達(dá)可做為預(yù)測(cè)抗PD-1/PD-L1免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物，然而，PD-L1表達(dá)陰性的腫瘤患者也能從PD-1/PD-L1免疫治療中獲益[10，16-17]。因此，PD-L1表達(dá)作為免疫治療療效標(biāo)志物還有待進(jìn)一步研究。由于回顧性研究的局限，本研究中10例患者治療前均未進(jìn)行PD-L1表達(dá)的檢測(cè)。

典型病例為1例胸腺癌患者，經(jīng)多療程信迪利單抗注射液免疫治療后，取得了較好的療效，可能與免疫治療靶點(diǎn)PD-1/PD-L1在胸腺腫瘤中的表達(dá)水平較高有關(guān)。由于PD-1/PD-L1在胸腺腫瘤中研究較少，故還需要更多、更深入的研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，信迪利單抗注射液在化療失敗或無(wú)法耐受化療晚期實(shí)體瘤患者的治療中展現(xiàn)出了較好的臨床應(yīng)用前景。