白紅娟，馬學(xué)銀，李 峰

(寧夏回族自治區(qū)寧安醫(yī)院精神科，寧夏 銀川 750021)

雙相情感障礙是臨床上嚴(yán)重且復(fù)雜的精神疾病，具有反復(fù)發(fā)作及病程長(zhǎng)等特點(diǎn)，在發(fā)作時(shí)常出現(xiàn)抑郁與躁狂間歇、交替或循環(huán)反復(fù)發(fā)作[1]。因此，雙相情感障礙按照發(fā)作特點(diǎn)可分為抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作和混合性發(fā)作[2]。雙相情感障礙維持期患者一般指在病情基本平穩(wěn)的基礎(chǔ)上殘留或出現(xiàn)一些睡眠、情緒問(wèn)題，該類患者常具有認(rèn)知功能障礙、失眠、焦慮、抑郁及恐懼等臨床表現(xiàn)，若未及時(shí)治療，嚴(yán)重者將會(huì)出現(xiàn)自殺傾向。近年來(lái)，由于社會(huì)發(fā)展速度加快，人們的生活壓力、心理壓力也不斷加大，雙相情感障礙發(fā)病率逐漸升高。該病的病因復(fù)雜多變，臨床上常采用心境穩(wěn)定劑(如碳酸鋰、丙戊酸鹽、卡馬西平和拉莫三嗪等)治療，但單用西藥治療會(huì)帶來(lái)一定的不良反應(yīng)，且長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性，因此，尋找較佳的治療方式極其重要。中藥湯劑及中成藥等對(duì)雙相情感障礙患者具有較好的治療效果，如改良通竅活血湯治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效顯著[3]，九味鎮(zhèn)心顆?？擅黠@改善雙相情感障礙患者的焦慮癥狀[4]。本研究探討了九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片治療雙相情感障礙維持期的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2017年6月至2020年6月寧夏回族自治區(qū)寧安醫(yī)院收治的雙相情感障礙維持期患者92例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(第3版)[5]中的雙相情感障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者表現(xiàn)為抑郁、躁狂發(fā)作；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中的心脾兩虛型；(2)失眠參照《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》[6]中相關(guān)規(guī)定，且睡眠質(zhì)量指數(shù)≥7分；(3)初中及以上文化程度，能配合完成認(rèn)知功能檢測(cè)；(4)入院前1個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)激素或治療失眠類藥物者；(5)在急性期使用喹硫平、碳酸鋰等藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有心、肝及腎等重要臟器嚴(yán)重疾病者；(2)由其他因素如酗酒、藥物或器質(zhì)性腦病引發(fā)的精神癥狀者；(3)對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；(4)近6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)經(jīng)顱磁刺激或電休克治療者；(5)在急性期使用過(guò)丙戊酸鈉、丙戊酸鎂等不含氮的廣譜抗癲癇藥治療者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組(46例)和研究組(46例)。對(duì)照組患者中，男性24例，女性22例；年齡31～67歲，平均(41.17±5.36)歲；病程1～9年，平均(4.75±1.68)年；睡眠時(shí)間3～5 h，平均(3.93±0.74)h；文化程度：初高中33例，大學(xué)及以上13例；發(fā)作類型：抑郁發(fā)作22例，躁狂發(fā)作17例，混合發(fā)作7例。研究組患者中，男性23例，女性23例；年齡30～66歲，平均(40.69±6.57)歲；病程1～9年，平均(4.91±1.36)年；睡眠時(shí)間3～5 h，平均(3.96±0.77) h；文化程度：初高中35例，大學(xué)及以上11例；發(fā)作類型：抑郁發(fā)作23例，躁狂發(fā)作17例，混合發(fā)作6例。兩組患者年齡、性別、病程、睡眠時(shí)間、文化程度及發(fā)病類型相似，具有可比性。本研究已向醫(yī)院倫理委員會(huì)報(bào)備并被批準(zhǔn)進(jìn)行，且經(jīng)患者或其家屬同意并簽署相關(guān)文件。

1.2 方法

所有入組患者均給予常規(guī)治療及護(hù)理干預(yù)。對(duì)照組患者口服丙戊酸鈉緩釋片(Ⅰ)(規(guī)格：0.5 g)，起始劑量為1次0.5 g，1日1次，依照患者對(duì)藥物的耐受程度及臨床表現(xiàn)，1周后逐漸增加劑量至1次0.75 g，1日1次，并依據(jù)患者病情嚴(yán)重程度適當(dāng)調(diào)整劑量，最大給藥劑量≤2.0 g/d。研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予九味鎮(zhèn)心顆粒(規(guī)格：6 g/袋)，1次1袋，以溫開(kāi)水沖服，1日3次。兩組患者均連續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效。(2)睡眠情況：于治療前后采用多導(dǎo)睡眠圖相關(guān)指標(biāo)(睡眠效率、睡眠潛伏期、睡眠總時(shí)間、快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間及醒覺(jué)時(shí)間)評(píng)價(jià)兩組患者的睡眠變化情況。(3)認(rèn)識(shí)功能和生活質(zhì)量：于治療前后采用認(rèn)知功能連線測(cè)驗(yàn)(trail making test，TMT)評(píng)估兩組患者的認(rèn)知功能，該測(cè)驗(yàn)由字母和數(shù)字組成，即TMT-A、TMT-B，耗時(shí)越短，認(rèn)知水平越好；于治療前后采用生活質(zhì)量綜合評(píng)定問(wèn)卷(generic quality of life inventory，GQL-LI)[7]評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量變化情況，該問(wèn)卷包括軀體健康、物質(zhì)生活水平、睡眠與精力、心理健康、社區(qū)服務(wù)、生活環(huán)境、社交與支持及社會(huì)功能等內(nèi)容，生活質(zhì)量隨著分值的升高逐漸變好。(4)安全性評(píng)價(jià)：記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)，如頭痛、嗜睡、消化不良、惡心、嘔吐、胃腸道痙攣及肝功能異常等，同時(shí)定期監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖及生化指標(biāo)等。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

躁狂、焦慮、抑郁等精神狀態(tài)完全改善，夜間睡眠時(shí)間≥6 h或恢復(fù)正常，睡眠質(zhì)量佳及睡眠深沉，為痊愈；精神狀態(tài)改善顯著，睡眠時(shí)間增加≥3 h，睡眠質(zhì)量提高及深度增加，為顯效；躁狂、焦慮及抑郁等精神狀態(tài)改善輕微，睡眠時(shí)間增加<3 h，睡眠質(zhì)量輕微提高，為有效；精神狀態(tài)及失眠癥狀加重或無(wú)明顯改善，為無(wú)效；總有效率=(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組患者的臨床總有效率為91.30%(42/46)，明顯高于對(duì)照組的73.91%(34/46)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后多導(dǎo)睡眠圖相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組患者多導(dǎo)睡眠圖相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后的睡眠效率明顯高于治療前，睡眠總時(shí)間、快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間明顯長(zhǎng)于治療前，睡眠潛伏期、醒覺(jué)時(shí)間明顯短于治療前；且研究組患者的睡眠效率明顯高于對(duì)照組，睡眠總時(shí)間、快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，睡眠潛伏期、醒覺(jué)時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后多導(dǎo)睡眠圖相關(guān)指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of polysomnogram-related indicators between two groups before and after

2.3 兩組患者治療前后認(rèn)知功能及生活質(zhì)量評(píng)分比較

治療前，兩組患者認(rèn)知功能及生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后的TMT-A、TMT-B明顯低于治療前，GQL-LI評(píng)分明顯高于治療前；且研究組患者的TMT-A、TMT-B明顯低于對(duì)照組，GQL-LI評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后認(rèn)知功能及生活質(zhì)量評(píng)分比較Tab 3 Comparison of cognitive function and quality of life scores between two groups before and after

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)肝功能異常、胃腸道痙攣、惡心及嘔吐等癥狀，對(duì)照組發(fā)生頭痛、嗜睡和消化不良的患者分別有4、2和3例，研究組分別有2、1及1例；對(duì)照組、研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為19.57%(9/46)、8.70%(4/46)，兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.240，P=0.135)。且兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀均較輕微，可自行緩解，不影響研究結(jié)果。

3 討論

雙相情感障礙是發(fā)病率較高的精神疾病，在維持期常出現(xiàn)失眠、抑郁及焦慮等，部分患者抑郁或躁狂交替出現(xiàn)[9]。目前，該病的誘因較為復(fù)雜且不明確，易受遺傳、心理及社會(huì)等因素影響。臨床上常采用心境穩(wěn)定劑、非經(jīng)典或經(jīng)典抗精神病藥或其他藥物輔助治療，但由于患者的個(gè)人體質(zhì)、經(jīng)濟(jì)因素、自知力不全和服藥方式等相關(guān)因素的影響，導(dǎo)致其用藥依從性差，部分患者易受藥物影響而出現(xiàn)嗜睡、胃腸道反應(yīng)、椎體外系反應(yīng)及肝腎功能異常等不良反應(yīng)，且長(zhǎng)期用藥的依賴性強(qiáng)，需不斷加大藥物劑量才能起效，影響用藥安全性[10]。中醫(yī)認(rèn)為，雙相情感障礙屬于“不寐”“郁病”范疇，其病因?yàn)榍橹静粫?、心氣耗傷、血不養(yǎng)神及氣郁抑脾等，當(dāng)患者憂傷思慮過(guò)度，則易傷脾勞心，耗傷心血，造成氣血虛少、心脾兩傷；當(dāng)患者傷于心，則神失所主，出現(xiàn)失眠、驚悸、面色無(wú)華、精神緊張和心神恍惚等，因此，臨床應(yīng)采用養(yǎng)心補(bǔ)脾、益氣安神之法[11]。

九味鎮(zhèn)心顆粒由五味子、酸棗仁、人參(去蘆)、延胡索、遠(yuǎn)志、熟地黃、茯苓、天冬及肉桂9味中藥組成，具有補(bǔ)脾養(yǎng)心、安神益氣及調(diào)和陰陽(yáng)之功效，對(duì)失眠、焦慮、頭暈及神疲乏力等心脾兩虛證有顯著療效[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明，九味鎮(zhèn)心顆粒中的藥物成分可發(fā)揮抗焦慮、抗驚厥、鎮(zhèn)靜催眠、調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能及抑制自主活動(dòng)的作用[13]；遠(yuǎn)志具有鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥作用，可使氧自由基生成減少，并修復(fù)受損神經(jīng)元；人參作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響5-羥色胺系統(tǒng)的表達(dá)，從而提高睡眠質(zhì)量，減輕焦慮狂躁等癥狀，可使氧自由基有效降解，神經(jīng)元抗氧化能力增強(qiáng)[14-15]；五味子通過(guò)減輕機(jī)體氧化損傷，最終使神經(jīng)系統(tǒng)免疫功能得以提高[16]。九味鎮(zhèn)心顆粒還可作用于下丘腦-垂體-甲狀腺軸，調(diào)節(jié)激素水平的變化，降低血清甲狀腺素及三碘甲狀腺原氨酸的含量，并減輕中樞神經(jīng)興奮，使失眠患者恢復(fù)正常睡眠時(shí)間[17]。本研究中聯(lián)合應(yīng)用的丙戊酸鈉屬于情感穩(wěn)定劑，可有效治療雙相情感障礙急性期及維持期的患者，并能穩(wěn)定患者情緒，發(fā)揮雙相調(diào)節(jié)及增效作用[18]；還可以提高腦內(nèi)5-羥色胺水平，增加γ-氨基丁酸濃度，使γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶受到競(jìng)爭(zhēng)性抑制，調(diào)節(jié)人體神經(jīng)元的興奮狀態(tài)，從而進(jìn)一步緩解雙相情感障礙維持期相關(guān)癥狀[19]。亦有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鈉緩釋片具有抗細(xì)胞凋亡、神經(jīng)保護(hù)等作用，并可穩(wěn)定患者心境而延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，提高睡眠質(zhì)量[20]；還可發(fā)揮緩釋的作用，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，并通過(guò)對(duì)神經(jīng)元凋亡的有效控制、對(duì)鈣通道的阻滯作用，抑制線粒體內(nèi)鈣超載，最終使神經(jīng)元能量代謝得以順利進(jìn)行，患者的認(rèn)知功能及生活質(zhì)量得到明顯改善[21]。

本研究結(jié)果表明，治療后，研究組患者的臨床總有效率及睡眠效率、GQL-LI評(píng)分高于對(duì)照組，睡眠總時(shí)間、快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，而睡眠潛伏期、醒覺(jué)時(shí)間短于對(duì)照組，TMT-A、TMT-B低于對(duì)照組；且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相近。

綜上所述，九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片治療雙相情感障礙維持期的臨床效果較佳，可改善患者睡眠質(zhì)量，延長(zhǎng)夜間睡眠時(shí)間，改善患者的認(rèn)知功能，且安全性較高。但本研究由于樣本量過(guò)少，研究療程相對(duì)較短，并未對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行考察，后期將納入更多樣本和遠(yuǎn)期療效指標(biāo)進(jìn)一步研究。