高振杰，孫晶晶，高 寧，付 坤，徐衛(wèi)靖，謝衛(wèi)紅，何 巍

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔頜面外科 鄭州 450052

涎腺分泌性癌(secretory carcinoma of salivary gland,SCSG)是一種新分類的罕見涎腺低級(jí)別惡性腫瘤，最早被稱為涎腺乳腺樣分泌性癌 (mammary analogue secretary carcinoma of salivary gland，MASC)，于2010年被首次報(bào)道[1]。因其組織形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)特點(diǎn)與乳腺分泌性癌(secretory carcinoma of breast，SCB)相似而得名,2017年WHO將其列入頭頸部腫瘤的分型[2]并正式命名。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的只有300余例[3]。SCSG以往常被誤診為腺泡細(xì)胞癌[4]，隨著病理學(xué)技術(shù)及基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，SCSG的報(bào)道日益增多，但口腔頜面外科醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)仍存在嚴(yán)重缺陷，臨床診療缺乏規(guī)范。本研究回顧性分析了27例SCSG的臨床病例資料，綜合分析其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、病理學(xué)特點(diǎn)、鑒別診斷、治療方法及預(yù)后等，同時(shí)與國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行對(duì)比分析與討論，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，為其規(guī)范化的臨床診療提供新的思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例來源收集2010年1月至2020年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔頜面外科確診的27例SCSG。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2017年WHO分類涎腺腫瘤標(biāo)準(zhǔn)病理診斷為SCSG且具有完整病歷資料。排除患有移植物抗宿主疾病、乙型肝炎等感染性疾病者。本研究為回顧性研究，經(jīng)過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫理審查號(hào)：2020-KY-230)?；颊呔橥獠⒑炇鹬橥鈺?/p>

1.2 臨床特征27例SCSG患者中，男15例，女12例，年齡10～69(39.1±19.0)歲，病程3個(gè)月至20 a。21例發(fā)生于腮腺，其中左側(cè)4例，右側(cè)17例；2例發(fā)生于頜下腺；2例發(fā)生于右頰部；1例發(fā)生于左上腭；1例發(fā)生于左上唇。27例均為單發(fā)結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，直徑0.8～4.8 cm。

1.3 影像學(xué)表現(xiàn)

1.3.1CT表現(xiàn) 呈卵圓形或分葉狀，邊界清，邊緣多規(guī)整，密度不均勻，部分有囊狀低密度區(qū)及鈣化灶，平掃條件下CT值為42(41.69±16.5) Hu，增強(qiáng)條件下CT值為76(76.1±24.7)Hu，強(qiáng)化程度不等，21例為不均勻明顯強(qiáng)化(40 Hu以上)，6例為輕度強(qiáng)化(10～20 Hu)或無明顯強(qiáng)化(<10 Hu)，其中8例復(fù)發(fā)病例為明顯強(qiáng)化。同側(cè)頜下區(qū)及頸動(dòng)脈鞘多有稍腫大淋巴結(jié)(圖1A～C)。

1.3.2MRI表現(xiàn) 呈類圓形，邊界清，18例T1或T2像多為長(zhǎng)信號(hào)或混雜長(zhǎng)短信號(hào)，壓脂像均呈高信號(hào)，DWI高b值彌散受限呈高信號(hào)，強(qiáng)化不均勻，輕度或明顯強(qiáng)化；21例患者同側(cè)頜下及頸動(dòng)脈鞘可見稍腫大淋巴結(jié)影，易誤診為多形性腺瘤(圖1D～F)。

1.3.3磁共振涎腺導(dǎo)管成像(magnetic resonance sialography，MRS) 本組2例患者行MRS，病變均位于腮腺后下極，距離主導(dǎo)管3 mm以上，患側(cè)主導(dǎo)管顯影正常(圖1G、H)。

1.3.4彩色多普勒超聲表現(xiàn) 為不均勻低回聲團(tuán)，形態(tài)規(guī)則，界限清楚，17例為實(shí)性，7例為囊實(shí)性，內(nèi)可見點(diǎn)狀血流信號(hào)，典型超聲特點(diǎn)如圖1I。

A～C：CT；D～H：MRI；I：超聲

1.4 病理學(xué)特征

1.4.1一般病理學(xué)特征 20例標(biāo)本大體可見孤立的實(shí)性結(jié)節(jié)(圖2A)，切面灰白或灰黃色，質(zhì)地硬，境界清楚,7例可見有囊腔樣結(jié)構(gòu)，囊內(nèi)為黃白色液體(圖2B)。癌組織切片HE染色可見腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，細(xì)胞排列成分葉狀、微囊狀、腺管狀、實(shí)性、空泡狀及乳頭狀等結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞異型性低，胞質(zhì)富含嗜酸性顆粒，可見分泌泡或頂漿分泌；細(xì)胞核分裂象罕見，核仁小，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀。微囊型，細(xì)胞內(nèi)外有大小不等的微囊，充滿均質(zhì)分泌物；實(shí)性型，細(xì)胞具有一致性，緊密排列，伴中度嗜酸性胞漿和顯著的嗜酸性分泌物，胞核具有顯著的假包涵體；乳頭型，細(xì)胞排列呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞異型性低；管狀型，瘤細(xì)胞排列呈管狀，具有纖維間隔(圖3A～D)。

A：微囊型(×100)；B：實(shí)性型(×100)，細(xì)胞核有顯著的假包涵體(小圖，×400)；C：乳頭型(×100)； D：管狀型(×100)

1.4.2免疫組化檢測(cè) 27例S-100、Mammaglobin、CK7及GATA3彌漫性強(qiáng)陽(yáng)性，Calponin、P63及Dog1陰性；Ki-67陽(yáng)性率1%～50%，其中22例≤20%，16例≤10%。

1.4.3ETS變異基因6(ETV6) 熒光原位雜交檢測(cè)探針包括ETV6(紅色信號(hào)，記為R)、神經(jīng)酪氨酸激酶受體3(NTRK3)(綠色信號(hào)，記為G)，產(chǎn)生的融合信號(hào)為黃色(記為F)。計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，出現(xiàn)F信號(hào)比例超過5%診斷為標(biāo)記基因融合陽(yáng)性。本組27例中有16例行ETV6基因檢測(cè)，結(jié)果均為陽(yáng)性，提示ETV6-NTRK3基因融合(圖4)。

箭頭所指的黃色信號(hào)為ETV6-NTRK3融合像

1.5 治療及轉(zhuǎn)歸27例均行手術(shù)治療，其中4例術(shù)后1個(gè)月左右行MRI導(dǎo)航下125I放射性粒子植入術(shù)，3例行化療，7例行放化療。1例腮腺分泌性癌術(shù)后MRI導(dǎo)航引導(dǎo)下125I粒子植入后的CT及曲面體層片表現(xiàn)見圖5。27例均獲隨訪，隨訪時(shí)間12～82個(gè)月，中位隨訪時(shí)間30個(gè)月，局部復(fù)發(fā)8例，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為首次術(shù)后31個(gè)月，頸淋巴轉(zhuǎn)移5例(18.5%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例(7.4%)，死亡1例(3.7%)。術(shù)后出現(xiàn)暫時(shí)性面癱8例，1～6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)；耳垂麻木6例，涎漏3例，F(xiàn)rey綜合征1例，訴仍有口干者3例。

A：水平位；B：矢狀位；C：冠狀位；D：曲面體層X線片

2 討論

SCSG發(fā)病年齡廣泛，好發(fā)于成年人，亦可見于兒童和青少年，無明顯性別差異[5]。該組27例患者發(fā)病年齡10～69歲，發(fā)病無明顯性別差異。腮腺是SCSG最常見的發(fā)病部位，頰部、上唇、腭腺等小涎腺亦可累及[6-8]。本研究27例患者中21例發(fā)生于腮腺，右側(cè)17例，左側(cè)4例，右側(cè)明顯多于左側(cè)。SCSG通常表現(xiàn)為偶然發(fā)現(xiàn)的腮腺區(qū)無痛性腫塊，生長(zhǎng)緩慢、邊界尚清，與皮膚表面無明顯粘連，質(zhì)地硬，臨床初診易誤診為多形性腺瘤或者腺泡細(xì)胞癌[9]。本研究大部分病例術(shù)前超聲、CT或MRI等影像學(xué)查無明顯特異性，表現(xiàn)為界限清楚、密度不均的團(tuán)塊影，內(nèi)可有囊性變，易誤診為多形性腺瘤等。27例患者病程3個(gè)月至20 a。

SCSG腫瘤具有纖維間隔，分葉狀生長(zhǎng)，由纖維囊性/實(shí)性成分、管狀型、濾泡型以及乳頭狀囊性結(jié)構(gòu)。細(xì)胞內(nèi)含有嗜酸性顆粒或液泡狀胞質(zhì)，胞核小而均一，絕大多數(shù)具有微囊結(jié)構(gòu)的腫瘤要比實(shí)性結(jié)構(gòu)為主的腫瘤浸潤(rùn)程度低[10-11]。本組20例標(biāo)本大體觀可見孤立的實(shí)性結(jié)節(jié)，切面灰白或灰黃色，質(zhì)地堅(jiān)韌，7例可見有囊腔樣結(jié)構(gòu)，囊內(nèi)為黃白色液體。病理組織學(xué)可見結(jié)構(gòu)多樣，可表現(xiàn)為實(shí)性型、微囊型、乳頭型、管狀型等結(jié)構(gòu)，囊腔內(nèi)可見嗜酸性均質(zhì)或泡狀分泌物，部分病例可見膠質(zhì)樣物，無分泌性酶原顆粒。

診斷SCSG時(shí)最先要鑒別的是腺泡細(xì)胞癌，在SCSG被認(rèn)識(shí)之前，兩者并沒有區(qū)分開來。組織病理學(xué)上的主要區(qū)別是SCSG胞質(zhì)嗜酸性，微囊或腺腔內(nèi)分泌物PAS染色陽(yáng)性，而典型的腺泡細(xì)胞癌胞質(zhì)嗜堿性，含PAS陽(yáng)性的酶原顆粒[12]。SCSG細(xì)胞核有假包涵體，缺乏腺泡細(xì)胞癌中可見的其他類型細(xì)胞(漿液型、中間型、透明細(xì)胞等)[13]。在免疫表型上，SCSG可表達(dá)一系列乳腺分泌性癌的標(biāo)志物，包括Mammaglobin、S-100蛋白、STAT5a、MUC1、MUC4、GCDFP-15等，也表達(dá)CK7、CK8、CK18、CK19、上皮細(xì)胞膜蛋白，但后者在其他涎腺腫瘤也可呈陽(yáng)性表達(dá)[14]，不表達(dá)DOG-1、雌激素、雄激素、孕激素受體以及HER2[15]，Ki-67陽(yáng)性率較低。而腺泡細(xì)胞癌中Mammaglobin呈陰性或局部弱陽(yáng)性表達(dá)，并彌漫性表達(dá)DOG-1。Khalele等[16]研究表明，涎腺腫瘤若強(qiáng)表達(dá)Mammaglobin，S-100蛋白、PAS染色陽(yáng)性，且不表達(dá)DOG-1，即可確診為SCSG。也有文獻(xiàn)[17]報(bào)道若Mammaglobin和S-100蛋白呈強(qiáng)陽(yáng)性，即可以確診SCSG。

SCSG存在與SCB類似的遺傳學(xué)異常，即t(12;15)(p13;q25)基因的平衡易位，從而導(dǎo)致染色體12上的ETV6基因與染色體15上的NTRK3基因融合。目前認(rèn)為ETV6基因斷裂重組檢測(cè)是診斷分泌性癌的最具特異性的方法和金標(biāo)準(zhǔn)[18]。該組16例患者行ETV6基因斷裂重組檢測(cè)，結(jié)果均為陽(yáng)性。Chiosea等[19]統(tǒng)計(jì)81例先前被診斷為腺泡細(xì)胞癌的病例，發(fā)現(xiàn)所有伴漿液性分化(嗜堿性胞漿，酶原顆粒呈陽(yáng)性)的腫瘤ETV6蛋白是完好的，17例缺少漿液性分化的病例中，10例具有ETV6的易位，所以將后者進(jìn)一步單獨(dú)分類為分泌性癌。其他鑒別診斷還包含腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌、涎腺導(dǎo)管癌等，均可通過免疫組化及ETV6基因檢測(cè)相鑒別。該組27例患者在行免疫組化及ETV6檢測(cè)前，分別有4例誤診為腺泡細(xì)胞癌、3例誤診為黏液表皮樣癌、2例誤診為腺樣囊性癌、1例低級(jí)別導(dǎo)管癌和1例鱗癌，后補(bǔ)充免疫組化及ETV6基因分離重組檢測(cè)糾正為SCSG。

SCSG與腺泡細(xì)胞癌的生物學(xué)行為較為一致，所以治療以外科手術(shù)為主，但目前對(duì)其治療未形成統(tǒng)一的共識(shí)。有研究[20]認(rèn)為SCSG為惰性腫瘤，很少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單純手術(shù)可達(dá)到治療效果。也有文獻(xiàn)[21]報(bào)道手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療效果更佳。本研究中13例行單純手術(shù)治療，2例復(fù)發(fā)；4例術(shù)后行導(dǎo)航下125I放射性粒子植入術(shù)，無復(fù)發(fā)；3例行術(shù)后化療，2例復(fù)發(fā)；7例行術(shù)后放化療，4例復(fù)發(fā)；總體復(fù)發(fā)率29.6%。因8例復(fù)發(fā)者首次手術(shù)均在地方基層醫(yī)院，考慮與首次手術(shù)切除不徹底有關(guān)。頸淋巴轉(zhuǎn)移5例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例，均轉(zhuǎn)移至肺部，頸淋巴及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均出現(xiàn)在局部復(fù)發(fā)以后，死亡1例(死于肺轉(zhuǎn)移及惡病質(zhì))。隨訪時(shí)間12～82個(gè)月，除1例死亡外，其他均恢復(fù)良好。研究[22]表明SCSG區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較腺泡細(xì)胞癌高，但是同期頸淋巴結(jié)清掃的病例依舊很少。該研究發(fā)現(xiàn)行腫瘤及腮腺淺葉摘除的患者并沒有發(fā)生復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而8例復(fù)發(fā)者均為腫物“剜除術(shù)”或腮腺部分切除術(shù)，提示術(shù)前明確腫瘤大小及范圍對(duì)手術(shù)成功與否至關(guān)重要。近年來，MRS可以清晰地判斷腫瘤與腮腺導(dǎo)管的三維位置關(guān)系，評(píng)估導(dǎo)管和分支導(dǎo)管是否存在擴(kuò)張、狹窄、移位及破壞的情況，指導(dǎo)術(shù)前手術(shù)方案的制定[23]。若腫瘤已侵犯主導(dǎo)管，則保留腺體無意義，盡量行腮腺淺葉或全葉切除；若腫瘤與主導(dǎo)管尚有一定距離，可考慮行保留部分腺體的腮腺區(qū)域性切除術(shù)，從而在徹底切除腫瘤的基礎(chǔ)上保留部分腺體功能，精準(zhǔn)指導(dǎo)腮腺保存性功能外科的開展。該研究中2例患者術(shù)前行MRS，術(shù)中采取腮腺區(qū)域性切除，術(shù)后未做其他治療，隨訪至今恢復(fù)良好。

SCSG的預(yù)后除與首次手術(shù)方式相關(guān)外，還與年齡、臨床分期、Ki-67陽(yáng)性率等相關(guān)[24]。本研究中27例患者盡管有8例局部復(fù)發(fā)(平均年齡51歲)，但僅有1例死亡，整體預(yù)后較好。SCSG不同年齡段預(yù)后不同，兒童和青年患者預(yù)后較好，成人患者腫瘤侵襲性較強(qiáng)，老年患者更具侵襲性、復(fù)發(fā)率更高[25]，這可能與不同年齡的病理分型不同有關(guān)，也與高齡患者機(jī)體免疫機(jī)能較差相關(guān)。此外高的臨床分期及高級(jí)別轉(zhuǎn)化是主要的預(yù)后不利因素，有淋巴結(jié)受累、腺體實(shí)質(zhì)外侵犯更易局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[26]。該組病例中5例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均行治療性頸淋巴清掃術(shù)，術(shù)后行放療和(或)化療，但術(shù)后都有復(fù)發(fā)，其中2例發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移，1例死亡。另外，該死亡病例免疫組化顯示Ki-67陽(yáng)性率達(dá)50%以上，回顧病史顯示該患者曾復(fù)發(fā)3次，這與文獻(xiàn)報(bào)道的Ki-67陽(yáng)性率超過10%的病人預(yù)后較差相吻合，提示Ki-67陽(yáng)性率影響分泌性癌的預(yù)后。

綜上所述，SCSG是一類罕見的低度惡性涎腺腫瘤，常見于腮腺，周圍組織浸潤(rùn)性較低，預(yù)后較好。組織形態(tài)學(xué)特征及免疫組化特點(diǎn)是區(qū)分SCSG和其他涎腺腫瘤的關(guān)鍵，ETV6基因檢測(cè)仍是其確診的金標(biāo)準(zhǔn)。目前，手術(shù)治療是主要治療手段，首次手術(shù)的徹底性決定其預(yù)后;腮腺SCSG以保留面神經(jīng)的功能性切除為主，術(shù)前MRS有助于精準(zhǔn)外科手術(shù)的開展。術(shù)后粒子植入或局部放療可降低復(fù)發(fā)率，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者輔以術(shù)后化療，可以提高患者的生存期。由于SCSG臨床報(bào)道極少，該組研究病例有限，對(duì)其臨床治療和預(yù)后判斷仍需要大樣本研究和長(zhǎng)期的隨訪觀察。