周 穎 魏 毅 陳嘉斌 余志紅 柴可群

浙江省立同德醫(yī)院 浙江 杭州 310012

隨著腫瘤免疫治療的飛速發(fā)展，相關(guān)的各種不良反應(yīng)明顯增加。由免疫檢查點抑制劑（ICI）治療引發(fā)的檢查點抑制劑肺炎（CIP）是ICI相關(guān)并發(fā)癥的一種，CIP是患者接受ICI治療后，臨床除外新的肺部感染或腫瘤進展等情況，胸部影像學(xué)出現(xiàn)新的浸潤影，并出現(xiàn)新發(fā)呼吸道癥狀或原有呼吸道癥狀加重[1]。CIP有潛在致死性，可增加患者的死亡率，因此，早期識別、及時治療對于患者有重要意義。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多以皮質(zhì)類固醇、生物制劑和免疫抑制劑治療為主，具有代表性的藥物主要有糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）受體抑制劑等[2]，然而上述藥物副作用較大，且不能顯著改善CIP患者的癥狀和生存質(zhì)量。筆者臨床上采用柴可群主任中醫(yī)師的經(jīng)驗方抑肺飲聯(lián)合激素治療CIP，能改善患者的癥狀，提高生存質(zhì)量，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：所有觀察對象均為2018 年1 月至2019年6 月浙江省立同德醫(yī)院住院或門診患者，共36 例。隨機分為治療組與對照組。治療組19 例，其中男11 例，女8例；年齡40～75歲；其中6例惡性黑色素瘤，11例非小細(xì)胞肺癌，1 例腎細(xì)胞癌，1 例非霍奇金淋巴瘤。對照組17 例，其中男10 例，女7 例；年齡35～72 歲；其中3 例惡性黑色素瘤，8例非小細(xì)胞肺癌，3例腎細(xì)胞癌，3例非霍奇金淋巴瘤。兩組患者的年齡、性別、腫瘤類型、肺功能、血氣（氧合指數(shù)）、免疫相關(guān)性肺炎分級、中醫(yī)證候積分等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2017 年SITC 指南推薦[3]，CIP診斷依據(jù)包括：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查確診為惡性腫瘤使用ICI治療的用藥史；②咳嗽，呼吸困難，伴或不伴有發(fā)熱；③影像學(xué)表現(xiàn)為快速進展的磨玻璃影、實變影等；④除外感染、腫瘤進展、肺栓塞、心功能不全等；⑤抗菌藥物無效，激素有效，再次使用ICI 治療或停用激素可復(fù)發(fā)。

1.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)診斷學(xué)》《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》相關(guān)內(nèi)容制定毒邪灼肺、氣陰兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)：干咳少痰，氣急，胸悶胸痛，自汗盜汗，口干欲飲，神疲乏力，納差，舌質(zhì)紅、苔少，脈細(xì)或沉細(xì)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查確診為惡性腫瘤接受ICI治療后出現(xiàn)的，符合CIP診斷標(biāo)準(zhǔn)；②根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南以臨床結(jié)合影像學(xué)進行CIP 病情嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)分級，符合2～3 級（含2、3 級）的患者；③參照中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合辨證分型為毒邪灼肺、氣陰兩虛證的患者；④免疫治療開始后3 個月內(nèi)發(fā)??；CIP 病程＜1 個月；⑤身體機能狀態(tài)評分（KPS）＞60 分以上，預(yù)期生存期＞6 個月；⑥30 歲≤年齡≤75歲；⑦1個月內(nèi)未參加其他藥物臨床研究；自愿接受該方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②CIP 已發(fā)生明顯肺纖維化改變；③并發(fā)嚴(yán)重的肺部感染者；④臨床有明顯心肺、肝腎功能損害的患者；⑤伴有嚴(yán)重并發(fā)癥，如冠心病、腦梗塞、COPD 等；⑥不配合服藥者。淘汰標(biāo)準(zhǔn)：①不符合入選標(biāo)準(zhǔn)和病例報告表記錄不規(guī)范的病例；②非因不良反應(yīng)或療效不佳而退出試驗的病例。受試者中途撤出標(biāo)準(zhǔn)：①研究者從醫(yī)學(xué)角度考慮受試者有必要中止試驗；②患者自己要求停止試驗。

1.5 治療方法：分述如下。

1.5.1 對照組：甲潑尼龍片（上海輝瑞制藥有限公司，批號：H20080284，4mg）2mg/kg/d，每周減量4mg，用藥總療程8周。

1.5.2 治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上，加用中藥柴氏抑肺飲加減（由太子參、當(dāng)歸、蘆根、金蕎麥各30g，丹參、沙參、麥冬各15g，枳殼、半夏各12g組成）。隨證加味：脾虛痰阻可加柴胡、茯苓、炒白術(shù)、炒白芍；濕熱肝火旺可加黃連、佛手、紫蘇梗、郁金；心煩不寐可加酸棗仁、遠(yuǎn)志；肺腎陽虛可加附子、肉桂、干姜、澤瀉。每日2 次，每次1劑，治療6周。在服藥期間如出現(xiàn)可能與中藥相關(guān)的惡心、嘔吐、腹瀉、胸悶、心悸等不良反應(yīng)，則立即停藥，終止臨床研究。

1.6 觀察指標(biāo)及方法

1.6.1 CIP分級：根據(jù)2019年NCCN指南推薦[4]，主要基于臨床癥狀和胸部CT 累及范圍分級：1 級為無癥狀，胸部CT提示病變局限于一個肺葉或者累及＜25%肺實質(zhì)；2 級為新發(fā)的氣短、咳嗽、胸痛、發(fā)熱、低氧血癥，或原有癥狀加重，累及多于一個肺葉或累及25%～50%肺實質(zhì)；3 級為癥狀嚴(yán)重，需要住院，限制日?；顒樱?，累及＞50%肺實質(zhì)；4級為危及生命的呼吸衰竭，需要氣管插管。采用計分制評價治療前后分級的變化，計分方法依據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)，1 級計分為1 分，2 級計分為2 分，3 級計分為3分，4級計分為4分。

1.6.2 中醫(yī)證候積分的變化：采用中醫(yī)證候量表評價治療前后中醫(yī)證候積分的變化，中醫(yī)證候量表根據(jù)各主癥因子（包括干咳少痰，喘促氣急，胸悶胸痛，口干欲飲）的頻度（均按照主癥輕重情況采用4級評分法，分別為0分、2分、4分、6分）進行評分。

1.6.3 檢測患者肺功能和外周動脈的血氣分析：測定患者治療前和治療后的一氧化碳彌散量（DLCO）和氧合指數(shù)（OI）。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件分析。所有數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，計數(shù)資料用±s表示。兩樣本均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CIP分級的變化：兩組分級治療后較治療前降低（P＜0.05），而治療后兩組間無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后CIP分級的變化（±s，分）

表1 兩組治療前后CIP分級的變化（±s，分）

注：與治療前比較，#P＜0.05

組別對照組治療組治療后積分1.82±0.78#1.63±0.74#例數(shù)17 19治療前積分2.59±0.49 2.47±0.50

2.2 中醫(yī)證候積分的變化：兩組中醫(yī)證候積分治療后較治療前降低（P＜0.01），且治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分的變化（±s，分）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分的變化（±s，分）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

組別對照組治療組治療后積分18.82±5.49#14.82±4.80#*例數(shù)17 19治療前積分26.82±2.66 26.59±2.89

2.3 患者DLCO和OI值的變化：兩組DLCO和OI值治療后均較治療前降低（P＜0.001），且DLCO值兩組治療后無差異（P＞0.05），OI 值治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后DLCO和OI值的變化（±s）

表3 兩組治療前后DLCO和OI值的變化（±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

組別對照組治療組例數(shù)17 19 DLCO OI治療后292.41±16.52#299.47±23.91#*治療前41.41±3.99 40.18±7.32治療后47.65±5.96#46.12±6.44#治療前234.24±23.54 229.88±27.52

2.4 兩組治療后的不良反應(yīng)：在治療過程中，有3例患者自訴出現(xiàn)與中藥相關(guān)的輕度惡心、腹瀉癥狀，自行要求繼續(xù)服藥1 周后癥狀消失，未行特殊處理，無1 例脫落，說明抑肺飲不良反應(yīng)較小，患者耐受性好，可以與激素聯(lián)合治療。

3 討論

近年臨床研究報道CIP的發(fā)生率大多在3%～5%，其中亞洲人群的發(fā)生率最高[5]。雖然CIP 的總體發(fā)生率并不高，但是CIP 引起的死亡最為常見[6]。西醫(yī)治療主要依靠大量激素、生物制劑、免疫抑制劑以及對癥支持治療，雖然大部分患者有效，但仍有一部分難治性CIP西醫(yī)治療無效，且應(yīng)用激素后容易出現(xiàn)繼發(fā)感染、胃黏膜損傷、血糖升高等，尤是應(yīng)用生物及免疫抑制劑后患者處于免疫抑制狀態(tài)，可能出現(xiàn)重癥感染甚至危及生命。

腫瘤免疫治療的過程其實也是中醫(yī)正邪相爭的過程，失去免疫監(jiān)視和免疫清除作用的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為“邪實”，而ICI 恢復(fù)了免疫監(jiān)視和免疫清除功能，正氣奮起抗邪，達到了“實則瀉之”的治療目的[7]。但是由于患者個體的差異和患病證候復(fù)雜多變，尤其是那些寒熱虛實夾雜的證候，不同的個體相對于同質(zhì)性的免疫治療方案難免會產(chǎn)生不良反應(yīng)[7]。并且ICI 打破了自身正常臟腑組織的免疫自穩(wěn)平衡狀態(tài)，影響了臟腑組織的正常功能的運行。惡性腫瘤患者本身正氣不足，肺臟虧虛，經(jīng)免疫治療后，肺宣降功能失調(diào)，氣、血、津液運化失常，日久致肺氣陰兩傷，痰瘀互結(jié)，出現(xiàn)胸悶氣短、咳嗽胸痛、喘息乏力等[8]。柴師認(rèn)為，CIP 患者病機往往虛實并見，正氣虛表現(xiàn)在氣虛、津虧、陰虛、陽虛等，邪實表現(xiàn)為熱毒、氣滯、血瘀、痰凝等，應(yīng)以扶正培本為基本治則，健脾補肺、益氣滋陰以扶助正氣，配以化痰解毒、活血化瘀等祛邪治療。

筆者根據(jù)柴師多年的經(jīng)驗，臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)CIP患者的主要病機為氣陰兩虛，痰瘀互結(jié)，治療擬益氣養(yǎng)陰、化痰解毒、活血化瘀之法。故采用柴師經(jīng)驗方抑肺飲作為核心處方并隨證加味，方中太子參益氣健脾、生津潤肺，沙參、麥冬滋陰補肺，三者合用共為君藥；當(dāng)歸補血活血，為臣藥；蘆根清熱生津，半夏化痰散結(jié)，金蕎麥清熱解毒，丹參活血祛瘀，為佐藥；枳殼理氣行氣，引諸藥達病所，為使藥。諸藥合用，共奏培土生金、益氣養(yǎng)陰、化痰解毒、活血化瘀之功效[9]。現(xiàn)代藥理研究顯示，太子參、蘆根、金蕎麥等具有抗氧自由基的作用，當(dāng)歸、丹參等具有改善循環(huán)中的免疫識別功能，“抑肺飲”具有抗炎、解毒、調(diào)節(jié)機體免疫功能等作用[10-11]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)抑肺飲聯(lián)合激素治療后，CIP 分級、中醫(yī)證候積分及DLCO和OI值治療后均優(yōu)于治療前，表明治療有效；而且中醫(yī)證候積分和OI值明顯好于單純激素治療的對照組，提示其聯(lián)合抑肺飲治療后可明顯改善患者的氧合和癥狀，改善生存質(zhì)量。但是由于研究樣本量較小，尚有待于進一步研究。

CIP 作為肺系特殊疾病，雖然其基本病位在肺，但其病機涉及全身，往往存在多個臟腑組織氣血陰陽的失衡和痰濕瘀毒的積聚，加上患者本身患有腫瘤這一基礎(chǔ)疾病，使CIP的病機呈現(xiàn)復(fù)雜多樣性，在臨證時，須權(quán)衡主次，因人而宜。本研究發(fā)現(xiàn)抑肺飲聯(lián)合激素可以減輕CIP 肺炎程度、改善DLCO 和OI 值，有望為CIP 提供全新的治療思路。