周慧

(河南大學(xué)淮河醫(yī)院 兒科，河南 開封 475000)

近年來，性早熟的人數(shù)不斷增加。性早熟對兒童成長的影響較大，特別在身高和心理方面，因此人們對該病的關(guān)注也越來越多。中樞性性早熟的性腺軸功能被提前激活，促使性腺發(fā)育及性激素分泌，92.0%的女童表現(xiàn)為特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)[1]。ICPP的發(fā)病機制尚不明確。研究證實，Kisspeptin/G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-couple receptor 54，GPR54)-促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)信號通路是激活青春期發(fā)育的始動因素[2]。其與ICPP可能密切相關(guān)。本研究通過對已經(jīng)報道的相關(guān)病例對照研究進行meta分析，評價Kisspeptin水平與女童ICPP的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 檢索數(shù)據(jù)庫檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫的全文文獻。檢索關(guān)鍵詞為“Kisspeptin”“KISS-1”“GPR54”“性早熟”“meta分析”“Precocious puberty”“meta-analysis”，檢索開始時間為2000年1月，截止時間為2018年7月。

1.2 選取文獻的標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①Kisspeptin水平與女童ICPP相關(guān)性研究的原始文獻；②病例對照研究；③有相關(guān)數(shù)據(jù)，未直接給出的可根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)計算所需數(shù)據(jù)；④對照組符合青春期前健康女童的標(biāo)準(zhǔn)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：無關(guān)文獻、重復(fù)文獻、普通綜述、會議摘要、報告信息不準(zhǔn)確或統(tǒng)計數(shù)據(jù)無法使用的文獻。

1.3 資料提取由2名評價者分別獨立評估檢索到的文獻質(zhì)量。若持不同看法時，由雙方協(xié)調(diào)達成一致意見，必要時請上級對相關(guān)方面進行指導(dǎo)。閱讀文獻的題目和摘要，剔除明顯不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的文獻。對相關(guān)性高的文章進行全文閱讀，剔除質(zhì)量較差或不符合要求的文獻。詳細解讀與分析篩選出的文獻，嚴格按照上述標(biāo)準(zhǔn)確定納入文獻。

1.4 文獻質(zhì)量評價采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)從病例選擇、可比性、結(jié)局和暴露方面評價納入文獻的質(zhì)量。☆代表分值，9顆☆為滿分，5～9顆☆表示文章質(zhì)量相對較高，可納入5顆☆及以上的文獻。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用Stata 14.0統(tǒng)計軟件進行異質(zhì)性檢驗，I2表示文獻間異質(zhì)性。各個研究間異質(zhì)性檢驗，若P>0.1時采用固定效應(yīng)模型，P<0.1時采用隨機效應(yīng)模型。計算各研究中分組數(shù)據(jù)和合并數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)值及其95% CI，繪制森林圖。如異質(zhì)性較大，則需評估發(fā)表偏倚、meta回歸，進行亞組分析，探討異質(zhì)性來源。

2 結(jié)果

2.1 檢索過程共檢索到85篇Kisspeptin水平與女童ICPP關(guān)系的文獻，包括綜述、摘要或系統(tǒng)評價61篇，全文文獻24篇。根據(jù)選取標(biāo)準(zhǔn)，最終納入9篇文獻進行分析。

2.2 基本特征9篇文獻中包括255例ICPP女童(病例組)和225名青春前期健康女童(對照組)。中文文獻5篇，英文文獻4篇。采用NOS量表評價文獻的質(zhì)量，納入的文章均達到5顆☆及以上，說明納入的文章質(zhì)量好。見表1。

表1 入選文獻的基本情況

2.3 meta分析結(jié)果Kisspeptin水平與女童ICPP相關(guān)研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各個研究間存在異質(zhì)性(I2=91.2%，P<0.001)，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。meta分析顯示，病例組與對照組女童Kisspeptin水平合并后的SMD為2.021(95% CI：1.232～2.810)，Z=5.021，P<0.001。病例組Kisspeptin水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 Kisspeptin水平與女童ICPP相關(guān)性森林圖

2.4 敏感性、發(fā)表偏倚采用逐一排除各研究的方法進行敏感性分析，合并效應(yīng)量SMD未見明顯變化，說明meta分析的結(jié)果穩(wěn)定、可靠。采用metabias命令分析發(fā)表偏倚，均未發(fā)現(xiàn)明顯不對稱的漏斗圖，同時進行Egger’s檢驗(Z=0.941，P=0.348)、Begg’s檢驗(t=1.323，P=0.227)，各研究結(jié)果無明顯發(fā)表偏倚，說明入選文獻的代表性好。

2.5 發(fā)表年限、研究質(zhì)量與異質(zhì)性的關(guān)系meta回歸分析顯示，發(fā)表年限、研究質(zhì)量與異質(zhì)性均無關(guān)(t=0.680、0.680，P=0.516、0.517)。

2.6 亞組分析根據(jù)地域分為4個亞組，其中亞組中國參考文獻的I2為84.3%，而將各個亞組合并后的I2為91.2%，提示存在重度異質(zhì)性。見圖2。

圖2 對地域進行亞組分析的森林圖

3 討論

激素分泌過程受下丘腦-垂體-性腺(hypothalamic pituitary gonadal，HPG)軸調(diào)控，而HPG軸的激活受遺傳、環(huán)境、體內(nèi)能量狀態(tài)等多種因素的綜合調(diào)控[10]。2003年有報道稱GPR54基因突變與特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥相關(guān)[11]。由此將青春期發(fā)育啟動因子的研究面向Kiss-1/GPR54。Kiss-1編碼Kisspeptin，與GPR54結(jié)合，可激活GnRH神經(jīng)元[4]。Kiss-1/GPR54基因調(diào)節(jié)青春發(fā)育啟動過程，起到關(guān)鍵作用[12]。Kisspeptin與ICPP的啟動及發(fā)展密切相關(guān)[13]。

目前，有關(guān)Kisspeptin與中樞性性早熟關(guān)系的研究多為病例對照設(shè)計，因果關(guān)系論證強度不夠，單個研究的結(jié)果可靠程度偏低，并且缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究匯總國內(nèi)外涉及Kisspeptin水平與女童ICPP關(guān)系的相關(guān)文獻，進行meta分析，以彌補單個研究的不足，增加研究結(jié)果的檢驗效能，并提高臨床醫(yī)生對兩者關(guān)系的認識。本研究結(jié)果顯示，ICPP女童與對照組Kisspeptin水平不同。這提示Kisspeptin水平與ICPP有關(guān)。血漿Kisspeptin與青春期發(fā)育啟動有關(guān)，其水平可以作為診斷ICPP的依據(jù)之一。

本研究對既往發(fā)表的文獻進行meta分析，盡管能最大限度地對相關(guān)文獻進行檢索和分析，但檢索時設(shè)定語種為中文和英文，無法納入其他語種的相關(guān)文獻，文獻資料不夠全面。本研究通過meta分析對Kisspeptin水平與ICPP的相關(guān)性進行了定量分析，提示異質(zhì)性較高。為探索異質(zhì)性來源，進行發(fā)表偏倚檢驗后未發(fā)現(xiàn)明顯不對稱的漏斗圖，說明無明顯發(fā)表偏倚。對發(fā)表年限及研究質(zhì)量進行meta回歸分析提示，發(fā)表年限及研究質(zhì)量與異質(zhì)性無關(guān)。對地域進行亞組分析顯示，亞組間存在明顯異質(zhì)性。這提示地域不同可能是本研究異質(zhì)性的原因之一。

本研究的局限性：(1)納入文獻數(shù)量相對偏少且病例數(shù)量較少，因此存在一定的選擇偏倚和測量偏倚；(2)納入文獻的質(zhì)量存在不同程度的差異，增加了異質(zhì)性的風(fēng)險；(3)納入文獻之間病例數(shù)不同及組間病例數(shù)不同，數(shù)據(jù)混合對分析結(jié)果有一定影響；(4)納入文獻的地域不同，上述亞組分析顯示不同地域之間存在明顯異質(zhì)性；(5)各文獻中病例種族不詳，不同種族間的混合數(shù)據(jù)對分析有影響。期待有更多大樣本的高質(zhì)量相關(guān)文獻進行進一步的分析，為性早熟兒童的早期診斷提供更加有效的依據(jù)。

單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche，PT)只有乳房發(fā)育，可自行消退，無其他性征發(fā)育，但目前也認為乳房早發(fā)育是一種不完全性性早熟，一部分可發(fā)展成中樞性性早熟[14]。女童ICPP和PT的早期均存在乳房發(fā)育，二者在臨床初期難以區(qū)分。有關(guān)ICPP女童與PT女童的Kisspeptin水平的研究較少，故本文未對此進行meta分析。目前仍無研究提到Kisspeptin水平鑒定性早熟的具體界限值，還有待進一步探討。

總之，血漿Kisspeptin水平與女童ICPP的發(fā)生有關(guān)，可以作為診斷ICPP的重要參數(shù)之一。