崔紅衛(wèi)

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 綜合ICU科，河南 鄭州 450052)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是一種免疫介導(dǎo)的綜合征。有研究顯示抗NMDAR腦炎主要發(fā)生于伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性，具有典型特征，對治療有較好的反應(yīng)[1-2]。有關(guān)抗NMDAR腦炎的報道逐漸增加。本研究回顧性分析55例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料，以加深對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2011年10月至2016年10月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的55例抗NMDAR腦炎患者?；颊呔邮苣X脊液和血抗NMDAR抗體檢測。

1.2 納入及排除標準將確診為抗NMDAR腦炎的患者納入本研究，明確診斷需滿足以下幾個條件：(1)精神行為異常、記憶力下降、言語障礙或緘默、癲癇發(fā)作、意識水平下降、運動障礙、自主神經(jīng)功能障礙、中樞性低通氣等癥狀；(2)腦脊液抗NMDAR抗體陽性，或血和腦脊液抗體均陽性；(3)排除其他類型的腦炎。符合抗NMDAR腦炎的臨床特征但是血及腦脊液抗NMDAR抗體陰性或僅血中抗體陽性者均未被納入本研究。

1.3 收集資料收集患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室檢驗和影像學檢查結(jié)果、治療方案等信息，并通過電話對患者的預(yù)后進行隨訪。出院時，采用mRS評分評價患者的神經(jīng)功能。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以中位數(shù)表示，計數(shù)資料以頻數(shù)和率(%)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料55例抗NMDAR腦炎患者：男23例，女32例，男性與女性比例為1∶1.39；發(fā)病年齡3～71歲，中位發(fā)病年齡27歲。73.0%的患者在19～50歲發(fā)病。從出現(xiàn)臨床癥狀到明確診斷的時間為3～72 d，中位時間20 d。初次就診時被誤診為精神疾病、病毒性腦炎以及結(jié)核性腦膜炎的患者分別占32.7%(18/55)、56.4%(31/55)、10.9%(6/55)。4例患者曾患單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex encephalitis，HSE)，其中3例患者的臨床癥狀與病毒性腦炎相同，表現(xiàn)為精神行為異常。45.5%(25/55)患者有前驅(qū)癥狀，包括發(fā)熱(15例，27.3%)、頭痛(7例，26.9%)、非特異流感樣癥狀(2例，7.7%)和腹瀉(1例，1.1%)?；颊呷胱≈匕Y監(jiān)護病房(Intensive Care Unit，ICU)率為34.5%(19/55)。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1精神癥狀 首發(fā)癥狀中精神癥狀占61.8%(34/55)，而整個疾病過程中80.0%(44/55)的患者出現(xiàn)精神障礙，視聽幻覺亦較常見，占43.6%(24/55)，其他表現(xiàn)為性格改變、妄想及恐懼感，分別占23.6%(13/55)、3.6%(2/55)。

2.2.2神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀數(shù)據(jù)見表1。共28例(50.9%)患者出現(xiàn)癲癇，其中全面強直-陣攣發(fā)作占78.6%(22/28)，癲癇持續(xù)狀態(tài)占14.3%(4/28)。普通抗癲癇藥物難以控制個別癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，需加用靜脈麻醉藥物。40.0%(22/55)的患者出現(xiàn)口面部不自主運動。姿勢性障礙應(yīng)用藥物后減輕。在經(jīng)歷低通氣的8例患者中，氣管插管3例，氣管切開4例，無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸1例。氣管插管或切開率為12.7%(7/55)，此類患者均入住ICU。

2.2.3合并腫瘤 合并腫瘤的抗NMDAR腦炎患者占14.5%(8/55)，其中畸胎瘤7例，非霍奇金淋巴瘤1例。其中1例畸胎瘤患者在發(fā)病15 a前曾行卵巢畸胎瘤切除術(shù)。非霍奇金淋巴瘤患者本次發(fā)生抗NMDAR腦炎時未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

2.3 血和腦脊液患者均接受腦脊液檢查，首次腦脊液異常率為78.2%(43/55)，其中顱內(nèi)壓、白細胞計數(shù)和蛋白的異常率分別為38.2%(21/55)、61.8%(34/55)、21.8%(12/55)。顱內(nèi)壓45～450 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，白細胞計數(shù)(0～310)×106L-1，而89.1%(49/55)的患者白細胞計數(shù)為(0～100)×106L-1，故較多患者初始被誤診為病毒性腦炎。蛋白定量為100～1 045 g·L-1。腦脊液抗NMDAR抗體陽性率為96.4%(53/55)，單純血抗NMDAR抗體陽性率為50.9%(28/55)，而血及腦脊液均陽性率為47.2%(26/55)。其中2例患者初始血及腦脊液抗體均為陰性，后復(fù)查腦脊液抗NMDAR抗體轉(zhuǎn)為陽性，而血抗NMDAR抗體仍呈陰性。經(jīng)過積極治療，多數(shù)患者的抗NMDAR抗體在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)均轉(zhuǎn)陰，3例住院時間超過100 d的患者抗體持續(xù)不能轉(zhuǎn)陰。所有患者的抗Hu、Yu及Ri抗體呈陰性，未發(fā)現(xiàn)陽性腫瘤標志物。在33例患者的腦脊液寡克隆區(qū)帶化驗結(jié)果中，僅1例呈陽性。

2.4 MRIMRI異常率為34.5%(19/55)。MRI顯示的病灶部位具體見表2。3例患者增強MRI異常，平掃MRI無異常。MRI主要表現(xiàn)為不同長T2WI和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)高信號，部分患者彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)顯示彌散異常。在腦葉病變中，累及顳葉時主要為雙側(cè)對稱性受累，而其他腦葉多為單側(cè)不對稱性。3例基底節(jié)區(qū)病變均為雙側(cè)對稱性，同時伴對稱性丘腦病變。累及邊緣系統(tǒng)10例，其中2例單獨邊緣系統(tǒng)受累，5例呈明顯對稱性病變。在所有患者中，1例表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性白質(zhì)病變。

表2 MRI顯示的病灶部位(n，%)

2.5 治療和預(yù)后患者住院時間為11～150 d，中位住院時間為43 d?；颊呔邮芤痪€治療。接受激素沖擊治療5例；接受丙種球蛋白治療7例；接受激素及丙種球蛋白混合治療29例；8例患者在丙種球蛋白和激素治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用環(huán)磷酰胺，其中6例明顯好轉(zhuǎn)，2例好轉(zhuǎn)緩慢，出院時遺留明顯神經(jīng)缺損；4例患者應(yīng)用丙種球蛋白、激素與硫唑嘌呤治療，其中3例明顯好轉(zhuǎn)，1例出院時遺留中度殘疾；1例患者在應(yīng)用激素不緩解時直接加用硫唑嘌呤，癥狀明顯緩解；1例難治性伴畸胎瘤患者應(yīng)用激素、丙種球蛋白、血漿置換、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗及長期口服嗎替麥考酚酯多藥聯(lián)合治療，發(fā)病11個月后患者意識才完全恢復(fù)正常，但遺留嚴重的高級認知障礙及共濟失調(diào)，MRI提示嚴重全腦萎縮，發(fā)病15個月后復(fù)發(fā)癲癇。出院時完全恢復(fù)正常的患者16例(29.1%)，mRS評分為1分的患者19例(34.5%)，輕度殘疾患者(mRS評分為2分)10例(18.2%)，中度及以上殘疾患者10例(18.2%)。院外隨訪時間6～59個月，中位隨訪時間21個月，失訪3例。75.0%(39/52)的患者完全恢復(fù)，25.0%(13/52)的患者遺留不同癥狀，包括頭暈、反應(yīng)遲鈍、記憶力差、多疑及意識障礙。復(fù)發(fā)率為7.7%(4/52)，復(fù)發(fā)后均遺留癥狀，對其中2例遺留意識障礙的患者行氣管切開。

3 討論

抗NMDAR腦炎可在所有年齡發(fā)病，但是主要發(fā)生于年輕成人和兒童，約80%的患者為女性[1]。18歲以下抗NMDAR腦炎的發(fā)病率高達65%[3]。但是，本研究中抗NMDAR腦炎發(fā)生率僅為23.6%，女性發(fā)病率為58.2%。這可能與病例較少有關(guān)。國外研究顯示，畸胎瘤合并抗NMDAR腦炎的發(fā)生率為56%[4]。但是，在本研究中，合并腫瘤的抗NMDAR腦炎患者占14.5%，結(jié)合國內(nèi)其他報道[5]，推測國內(nèi)腫瘤合并率較低。抗NMDAR腦炎的發(fā)生與卵巢畸胎瘤、縱隔畸胎瘤、性索間質(zhì)瘤、小細胞肺癌和睪丸畸胎瘤有關(guān)，其中最常見的為卵巢畸胎瘤。腫瘤的發(fā)生與性別、年齡有關(guān)。在81例抗NMDAR腦炎患者中，18歲以上女性畸胎瘤患者占56%，而14歲以下女性畸胎瘤患者僅占9%，且男性患者較少合并腫瘤[6]。本研究發(fā)現(xiàn)1例伴淋巴瘤的患者，其5 a前患非霍奇金淋巴瘤。淋巴瘤可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，MRI多有異常發(fā)現(xiàn)，但是該患者無明顯淋巴瘤復(fù)發(fā)癥狀且MRI無異常，故考慮淋巴瘤與抗NMDAR抗體腦炎有關(guān)，但尚無文獻報道，還需進一步觀察其相關(guān)性。

本研究發(fā)現(xiàn)，4例患者曾患HSE。Armangue等[7]證實，復(fù)發(fā)或神經(jīng)癥狀惡化的HSE患者數(shù)周內(nèi)可出現(xiàn)抗NMDAR抗體合成。因此，針對存在HSE復(fù)發(fā)表現(xiàn)的患者不能直接認為HSE復(fù)發(fā)，應(yīng)及時檢測抗NMDAR抗體。在本研究中，發(fā)生HSE后最短1 a內(nèi)出現(xiàn)抗NMDAR腦炎，最長可達11 a。

嚴重急性精神行為異常為抗NMDAR腦炎顯著的臨床特征，通常出現(xiàn)在疾病早期，其中精神分裂樣行為最常見，如人格改變、妄想、幻覺、偏執(zhí)等，因此高達77%的患者首診于精神科[1]。在本研究中，以精神異常為首發(fā)表現(xiàn)的占61.8%，甚至疾病過程中高達80.0%的患者出現(xiàn)精神障礙。因此，針對新發(fā)的嚴重的精神癥狀應(yīng)考慮到抗NMDAR腦炎的可能。Creten等[8]報道了1例遲發(fā)性自閉癥患者接受利妥昔單抗治療后明顯好轉(zhuǎn)。這提示治療原發(fā)病對嚴重的精神癥狀有效。癲癇也為抗NMDAR腦炎的主要癥狀之一。本研究50.9%的患者出現(xiàn)全面強直-陣攣發(fā)作或復(fù)雜部分癲癇。不自主運動被認為是抗NMDAR抗體腦炎的特征性表現(xiàn)。異常運動表現(xiàn)為肌張力障礙、口面肢體運動障礙和舞蹈樣手足徐動癥，以口面部運動障礙最常見[9]。本研究結(jié)果顯示，在25例存在異常運動的患者中，22例表現(xiàn)為口面部不自主運動。異常運動常與癲癇重疊存在，從而容易忽視癲癇或者過度應(yīng)用抗癲癇藥物?？筃MDAR抗體腦炎的另一典型特點為中樞性低通氣[1]。66.0%的患者因中樞性肺換氣不足而要求機械通氣數(shù)周[1]。本研究中，機械通氣率僅為14.5%。這可能與大腦、腦干及小腦出現(xiàn)非特異性小膠質(zhì)細胞激活有關(guān)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)有3例患者存在急性尿潴留，經(jīng)免疫治療后完全恢復(fù)，這提示了治療原發(fā)病的重要性。

抗NMDAR腦炎的腦脊液無特異性表現(xiàn)。在本研究中，首次腦脊液異常率為78.2%，多數(shù)為輕度改變，故56.4%的患者被診斷為病毒性腦炎。需要注意的是，少數(shù)腦脊液呈結(jié)核感染樣導(dǎo)致10.9%的患者被誤診為結(jié)核性腦膜炎。血和腦脊液抗NMDAR抗體檢測有助于診斷抗NMDAR腦炎[1-2]。本研究中腦脊液抗NMDAR抗體陽性率為96.4%，與既往研究中腦脊液100.0%的陽性率[2]不同。有研究認為，診斷抗NMDAR腦炎應(yīng)以腦脊液抗體陽性為主要依據(jù)，如果僅有血清呈低滴度陽性反應(yīng)，則需要謹慎評價[1-2]。在本研究中，針對2例僅血抗NMDAR抗體陽性的患者，結(jié)合臨床表現(xiàn)及治療等情況，抗NMDAR腦炎診斷成立。26例患者同時合并血清抗NMDAR抗體陽性，其血清滴度顯著低于對應(yīng)的腦脊液滴度。伴發(fā)腫瘤或重癥抗NMDAR腦炎患者的抗NMDAR抗體滴度顯著高于無腫瘤和輕癥患者[1]。在本研究中，有2例患者初始血及腦脊液抗體均為陰性，后復(fù)查腦脊液抗體呈陽性，而血抗體仍呈陰性。抗NMDAR抗體多出現(xiàn)在疾病急性階段[11]。但是，上述2例患者急性期抗體呈陰性。因此，不能根據(jù)急性期抗體陰性排除抗NMDAR腦炎。寡克隆區(qū)帶陽性率僅為3.0%，低于其他研究結(jié)果[12]。寡克隆區(qū)帶陽性可能提示抗NMDAR抗體鞘內(nèi)原發(fā)合成，這可能暗示了未合并腫瘤患者的發(fā)病機制。

抗NMDAR抗體腦炎的顱腦MRI表現(xiàn)無特異性，其MRI通常正常，病變可不局限在邊緣系統(tǒng)，也可表現(xiàn)為小腦、大腦皮質(zhì)、額葉底、基底節(jié)和腦干異常，并且與臨床表現(xiàn)無明顯相關(guān)性[13]。本研究結(jié)果顯示，MRI異常率為34.5%，顱內(nèi)各個部位均可受累，與之前報道[12]相符。有5例患者的病灶呈明顯雙側(cè)對稱性改變。這充分提示免疫反應(yīng)參與了疾病的發(fā)生過程，但需與有相同影像表現(xiàn)的代謝中毒性疾病鑒別。1例患者反復(fù)發(fā)作，顱腦MRI顯示額頂葉、側(cè)腦室旁、顳島葉、腦橋及延髓多發(fā)異常信號，白質(zhì)受累為主，每次發(fā)作累及部位不同并可見強化信號，極易被誤診為多發(fā)性硬化，每次快速減停激素后很快復(fù)發(fā)，診斷明確后長期應(yīng)用激素，癥狀未再復(fù)發(fā)，但隨訪1 a發(fā)現(xiàn)，影像學改善不明顯。

目前針對抗NMDAR腦炎尚無標準的治療方案，公認的一線治療方案為靜脈糖皮質(zhì)激素沖擊、靜脈丙種球蛋白及血漿置換，對合并腫瘤的患者同時切除腫瘤，二線治療包括利妥昔單抗及環(huán)磷酰胺，其他免疫治療包括嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤。對于伴發(fā)腫瘤的患者，基于抗體介導(dǎo)NMDAR功能低下的理論，切除腫瘤有利于降低抗體滴度而減輕抗原負擔[1-2]。但本研究中有1例腫瘤切除15 a后才出現(xiàn)抗NMDAR腦炎的癥狀，當時并未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。因此，單純切除腫瘤并不能完全改善病情。早期完全切除腫瘤聯(lián)合免疫治療可能更有助于減輕癥狀。當一線治療方案無效時，可考慮應(yīng)用環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗，推測其機制為環(huán)磷酰胺可通過血腦屏障，而利妥昔單抗可刪除記憶B細胞而減少分泌抗體的漿細胞數(shù)量[14]。利妥昔單抗可顯著改善抗Hu、Yo抗體陽性副腫瘤性腦炎的預(yù)后，并且對多種自身免疫性疾病有效[15]。在本研究中，1例伴畸胎瘤的患者在聯(lián)用所有一線治療方案無效后使用環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗治療才逐漸恢復(fù)意識，不自主運動消失。目前有關(guān)抗NMDAR腦炎的治療經(jīng)驗主要來自案例報道，缺乏隨機對照試驗來評價治療效果。因此，需要進一步探索更加合適的治療策略。

抗NMDAR腦炎的預(yù)后與診斷時期和治療方案有關(guān)。盡管抗NMDAR腦炎的癥狀嚴重，病程較長，但比其他副腫瘤性腦炎的預(yù)后好，免疫治療和腫瘤切除可使75.0%的患者完全恢復(fù)，19.0%的患者遺留不同程度的記憶、認知和運動障礙，病死率約為9.0%[1]。在本研究中，75.0%的患者完全恢復(fù)，25.0%遺留不同癥狀，除3例隨訪時mRS評分為5分的患者外，其余患者的日常生活均可正常進行。對抗NMDAR腦炎進行有效的治療后，癥狀改善，抗體滴度下降，在某些患者中腦萎縮也屬于可逆性改變[16]?？筃MDAR腦炎的恢復(fù)過程通常較慢，延遲診斷和未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者病程可達數(shù)年。本研究中1例患者隨訪4 a后仍然遺留嚴重的意識障礙。單獨免疫治療可促使病情短暫恢復(fù)，切除腫瘤可長期維持效果，但腫瘤復(fù)發(fā)后癥狀也可復(fù)發(fā)。腫瘤切除不完全、較晚發(fā)現(xiàn)或未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者復(fù)發(fā)率較高[1-2,17]。但本研究中復(fù)發(fā)的3例無腫瘤患者在隨訪期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腫瘤，另外1例伴腫瘤患者癥狀復(fù)發(fā)后未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。需要更長時間的隨訪來探討該病復(fù)發(fā)與腫瘤的關(guān)系。

總之，對臨床新發(fā)癲癇、異常運動及精神異常的患者應(yīng)考慮到抗NMDAR腦炎的可能。需要盡早進行抗NMDAR抗體檢測及腫瘤的篩查，從而早期診斷并啟動免疫治療以改善預(yù)后。