孫奕 黃丹青 田琦 王變榮 鄭慧芬

隨著人口老齡化及醫(yī)療水平的提高，認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率逐年升高[1]。研究報(bào)道，中國≥60歲成年人癡呆患病率為6.04%，輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)為15.54%，給我國帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，在病人腦功能尚且正常的情況下篩選出有癡呆轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)人群具有重要意義。主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline，SCD)處于AD發(fā)生的臨床前期，是未來認(rèn)知能力下降以及發(fā)生MCI和AD的危險(xiǎn)因素。SCD是個(gè)體主觀感覺記憶力有下降，但并無其他神經(jīng)心理學(xué)和生物標(biāo)志物檢查的證據(jù)[2]。在臨床工作中，早期篩查出有AD高風(fēng)險(xiǎn)的SCD病人，盡早進(jìn)行干預(yù)和治療，有望延緩病人AD的發(fā)生。本研究從早期篩查神經(jīng)心理學(xué)量表、睡眠評估、P300檢測等多方面來探討SCD病人的特征性改變，為早期干預(yù)癡呆提供更多的臨床證據(jù)。

1 對象與方法

SCD和MCI病人來自2017～2019年在我院神經(jīng)內(nèi)科住院部及門診部就診的病人，另選擇門診、住院病人的親屬且檢查無精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征者作為健康對照組，每組納入30例。所有研究對象年齡60～80歲，均為右利手，且對研究知情同意。

1.1 SCD組 參照2014年SCD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，按以下標(biāo)準(zhǔn)納入：(1)視力與聽力可滿足臨床評估；(2)與之前正常狀態(tài)比，自我感覺有持續(xù)的認(rèn)知功能下降，且與急性事件無關(guān)；(3)經(jīng)年齡、性別、受教育年限校正后，標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)知測試正常，或未達(dá)到MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)具有中學(xué)及以上文化程度。

1.2 MCI組 參照Petersen等制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，按以下標(biāo)準(zhǔn)納入:(1)持續(xù)3個(gè)月以上有主訴記憶力下降；(2)MMSE量表評定認(rèn)知功能受損；(3)日常生活能力正常，ADL(Activity of Daily Living scale)評分為8分；(4)沒有達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；(5)排除其他可引起認(rèn)知功能受損的疾病或心理狀態(tài)；(6)具有中學(xué)及以上文化程度。

1.3 健康對照組 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)視力與聽力可滿足臨床評估；(2)具有中學(xué)及以上文化程度。

1.4 3組人群排除標(biāo)準(zhǔn) 以上3組均采用以下排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，癲癇病史，顱腦外傷史；(2)精神類疾?。?3)嚴(yán)重心臟器質(zhì)性病，如急性心力衰竭、心肌梗死、心絞痛、肝腎功能衰竭等；(4)物質(zhì)濫用及吸毒史；(5)長期睡眠障礙使用鎮(zhèn)靜藥物史；(6)長期使用改善智能及使用有中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的藥物。

1.5 方法

1.5.1 P300檢測：3組均在安靜、屏蔽的電生理室內(nèi)進(jìn)行檢測，室溫25～28 ℃，要求受試者放松，注意力集中，閉目。首先向受試者說明目的、要求，進(jìn)行一輪預(yù)測試，待其掌握要領(lǐng)后進(jìn)行正式測試。采用英國牛津公司生產(chǎn)的Oxford型誘發(fā)電位/肌電圖儀。試驗(yàn)以純音“聽覺靶-非靶刺激序列”刺激受試者雙耳，聲強(qiáng)為90 dB，刺激頻率為0.75 Hz，刺激波寬為50 ms。靶刺激(T)為2000 Hz高頻短音，以20%的概率隨機(jī)出現(xiàn)，要求受試者記錄出現(xiàn)次數(shù)。非靶刺激(NT)為1000 Hz低頻短音，以80%的概率隨機(jī)出現(xiàn)，兩者分別迭加，總迭加100次。

測量指標(biāo)：(1) 潛伏期：即從刺激開始到各成分最大波幅值點(diǎn)橫軸直線距離。指標(biāo)有靶刺激N2、P3潛伏期。(2) 波幅：即波峰到基線的垂直距離。指標(biāo)有靶刺激P3波幅，非靶刺激P2波幅。

1.5.2 神經(jīng)心理學(xué)評估：所有入組者均行認(rèn)知障礙簡明評價(jià)量表(Cognitive-12 scale, Cog-12)、MoCA、匹茲堡睡眠指數(shù)(Pittsburgh Steep Quality Index, PSQI)量表評估。認(rèn)知功能評估均由經(jīng)過培訓(xùn)的2名高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。所有測試均在安靜診室內(nèi)完成，耗時(shí)約30 min。

2 結(jié)果

2.1 基線資料評估 3組間基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組基線資料比較(n，%，n=30)

2.2 3組神經(jīng)心理學(xué)量表評分比較 SCD組和MCI組Cog-12得分均高于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 SCD組PSQI總分與健康對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠效率子項(xiàng)目上得分均明顯高于健康對照組 (P<0.01)；MCI組PSQI總分及子項(xiàng)目(睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠效率、催眠藥物、日間功能障礙) 得分均明顯高于健康對照組(P<0.01)。MCI組MoCA得分明顯低于健康對照組及SCD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3 3組間P300檢測結(jié)果比較 SCD組和MCI組P300靶刺激的N2及P3潛伏期均較健康對照組明顯延長，靶刺激的P3波幅較健康對照組顯著降低，非靶刺激的P2波幅較健康對照組顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。

表2 3組神經(jīng)心理學(xué)量表評分比較分，n=30)

表3 3組P300靶刺激潛伏期和波幅的比較

3 討論

目前，主觀記憶問題在成年人中很常見。已有研究表明，大約50%～75%的成年人對自己的記憶有輕微的擔(dān)憂。因此，對SCD的更多關(guān)注迫在眉睫。越來越多的證據(jù)表明，即使在認(rèn)知測試的正常表現(xiàn)階段(MCI前和前驅(qū)癥狀前)，這種主觀體驗(yàn)的衰退也與AD病理相一致的生物標(biāo)志物異常的可能性增加有關(guān)，并與未來認(rèn)知能力下降和AD癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，主觀感受到認(rèn)知能力下降的老年人可能是處于超早期階段的AD高風(fēng)險(xiǎn)人群。該人群存在神經(jīng)元輕度損傷但還足以代償，對其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和追蹤隨訪有重要的臨床意義。本研究對3組人群行MoCA量表評估，結(jié)果顯示SCD人群MoCA評分與健康對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未達(dá)到MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前還沒有任何一個(gè)單獨(dú)的認(rèn)知量表可以用來作為診斷SCD的“金標(biāo)準(zhǔn)”[5]。因此，量表的標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)一也是當(dāng)前研究的難點(diǎn)。

PSQI量表作為目前使用最普遍的睡眠篩查量表，最早由Buyssse研究團(tuán)隊(duì)編制，由于其簡單易操作，且與睡眠監(jiān)測高度相關(guān)，因此在國內(nèi)外被廣泛使用。該量表總分范圍為0～21分，劉賢臣等[6]在進(jìn)行PSQI信效度的研究中，建議將得分>7分作為成人存在睡眠障礙的參考臨界分?jǐn)?shù)。因此，本研究以PSQI得分7分為界限來比較3組人群近1個(gè)月的睡眠狀況，結(jié)果顯示，SCD組PSQI總分與健康對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠效率子項(xiàng)目上與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步提示部分睡眠受損亦是SCD病人的早期特征。

Cog-12量表是徐俊教授團(tuán)隊(duì)在AD8量表的基礎(chǔ)上增加了4條精神行為癥狀評分，從而對病人的認(rèn)知功能做了較全面的初篩，得分以6分為正常人群與MCI人群區(qū)分的界值，既往團(tuán)隊(duì)的研究工作已驗(yàn)證了其在認(rèn)知功能篩查中的重要作用[7]。在對老年人認(rèn)知功能的研究中發(fā)現(xiàn)，Cog-12不僅可以有效地發(fā)現(xiàn)病人認(rèn)知功能下降，還是預(yù)測認(rèn)知功能下降的工具。本研究SCD組Cog-12的得分在6分以內(nèi)，與健康對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但較正常對照組得分有所增高，提示Cog-12量表在總體趨勢上亦有一定的提示作用。

P300事件電位技術(shù)是近年應(yīng)用較廣泛的研究認(rèn)知功能的神經(jīng)電生理方法，其中的潛伏期、波幅為內(nèi)源性成分，外界刺激無法對其產(chǎn)生影響，與個(gè)體的注意、執(zhí)行等高級認(rèn)知過程關(guān)系密切。潛伏期反映的是大腦對信息識別的速度，波幅反映了對信息的激活程度以及注意等認(rèn)知功能的變化，且P300的波幅和潛伏期與認(rèn)知功能映的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為研究早期認(rèn)知功能障損害的指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，與健康對照組相比，SCD組病人的P300潛伏期延長、波幅降低，提示主觀上的認(rèn)知下降即可造成大腦解剖和網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)功能的改變，同時(shí)大腦皮層有一定的損傷，導(dǎo)致大腦對刺激進(jìn)行識別和編碼后形成新信息的能力下降，信息加工過程中出現(xiàn)障礙，最終導(dǎo)致處理速度變慢。

隨著大眾對生活質(zhì)量要求的提高，認(rèn)知功能早期篩查迫切需要，因此SCD老年人的早期評估、隨訪、綜合指導(dǎo)、定期就診就顯得意義重大。腦脊液檢查、影像學(xué)檢查、生物標(biāo)志物檢查因存在有創(chuàng)、費(fèi)用較高、設(shè)備少等種種原因而未廣泛普及，若能從特征性的神經(jīng)心理學(xué)檢查尋找到細(xì)微證據(jù)，作為初步檢查，找到高危人群，重點(diǎn)防控，將大大減輕病人及家屬的負(fù)擔(dān)。本研究結(jié)果顯示，SCD組MoCA、PSQI、Cog-12得分與健康對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但在Cog-12量表上已表現(xiàn)出得分上升趨勢，PSQI的2個(gè)子項(xiàng)目(入睡時(shí)間、睡眠效率)、P300的潛伏期及波幅與健康對照組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示雖然SCD人群在常規(guī)的認(rèn)知初篩檢測中得分正常，但我們可以從量表的總趨勢、子項(xiàng)目及事件相關(guān)任務(wù)的電生理檢查中得到一些證據(jù)，增加對重點(diǎn)病人的追蹤隨訪，早期識別AD臨床前期病人。在今后的研究工作中，本課題組將增加樣本量，繼續(xù)做隨訪研究，并加入最新中國AD臨床前期聯(lián)盟統(tǒng)一使用的成套《AD臨床前期篩查量表》[8]來進(jìn)一步綜合評估病人的客觀認(rèn)知功能，以期為AD的早期研究提供更多的臨床證據(jù)。