辛本松，趙 鵬，黃肖霄，宋少江

?綜 述 ?

木脂素對映異構(gòu)體研究進(jìn)展

辛本松，趙 鵬，黃肖霄，宋少江*

沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110000

在自然界中，天然產(chǎn)物通常以光學(xué)純的形式存在，但越來越多研究發(fā)現(xiàn)一些類型的化合物是以對映異構(gòu)體混合物的形式存在。雖然這些對映體理化性質(zhì)一致，但它們的藥效與毒性并不完全相同，且手性可能是導(dǎo)致活性發(fā)生變化的關(guān)鍵。木脂素作為自然界中一種非常重要的二次代謝產(chǎn)物，已經(jīng)在多種植物中被發(fā)現(xiàn)是以對映體混合物的形式存在。對已報道的以對映體混合物形式存在的木脂素進(jìn)行總結(jié)歸納，綜述這些對映體的拆分方法、生源途徑、主要藥理活性，為木脂素對映體的進(jìn)一步研究和開發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。

木脂素；對映異構(gòu)體；手性拆分；生合成途徑；藥理活性

互為鏡像的2種構(gòu)型的異構(gòu)體稱之為對映異構(gòu)體。一對對映體的藥理作用可能因手性的不同而存在差異，進(jìn)入體內(nèi)后也可能引起不良反應(yīng)甚至是毒副作用，所以手性藥物以外消旋體形式應(yīng)用于臨床具有很高的風(fēng)險性。因此對以對映體混合物形式存在的化合物進(jìn)行手性研究尤為重要[1]。

木脂素是植物界中分布廣泛的一類代謝產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)中含有2個或多個C6C3特征結(jié)構(gòu)單元，在不同植物的根、莖、葉、花和種子等部位均有發(fā)現(xiàn)。以往的研究者認(rèn)為，天然產(chǎn)物由酶催化生成，多為光學(xué)純化合物，但隨著研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)有些天然產(chǎn)物是以外消旋體的形式存在，包括一些木脂素。

木脂素不僅結(jié)構(gòu)類型多樣，其生物活性也十分廣泛而顯著，主要有抗腫瘤作用、神經(jīng)保護(hù)作用、肝保護(hù)作用、抗氧化作用、抗艾滋病病毒（HIV）作用、抗菌作用等。本文擬歸納總結(jié)木脂素對映體的分布以及有關(guān)木脂素的生合成途徑和藥理活性，有助于更好地研究與開發(fā)木脂素類化合物的藥用價值[2]。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

本文總結(jié)了已報道的以對映異構(gòu)體混合物形式存在的木脂素結(jié)構(gòu)類型，主要分為以下6種：（1）8--4′型新木脂素；（2）苯駢二氫呋喃型新木脂素；（3）四氫呋喃型木脂素；（4）雙四氫呋喃型木脂素；（5）倍半木脂素和二倍木脂素；（6）其他類型。代表性結(jié)構(gòu)母核見圖1。

1.1 8-O-4′型新木脂素

2個C6C3結(jié)構(gòu)單元C-8和C-4′通過醚鍵相連的化合物為8--4′型新木脂素，是氧新木脂素中最常見的一類天然產(chǎn)物。這類木脂素被報道以對映異構(gòu)體形式存在的比例較高，本文整理匯總了36對8-O-4′型新木脂素對映異構(gòu)體，其分布的科屬見圖2。

圖1 木脂素對映體代表性結(jié)構(gòu)類型及母核

由圖2可見，8--4′型新木脂素對映異構(gòu)體多在薔薇科和苦木科中被發(fā)現(xiàn)，大約占總數(shù)58.0%。這表明苦木科和薔薇科植物中的8--4′型新木脂素以對映體混合物存在的可能性很大，從該科植物分離8--4′型新木脂素時需注意化合物的電子圓二色譜（ECD）、旋光等光學(xué)性質(zhì)。化合物具體來源及結(jié)構(gòu)見表1和圖3。

圖2 8-O-4′型新木脂素對映異構(gòu)體科屬分布

1 8-O-4′型新木脂素對映異構(gòu)體

續(xù)表1

1.2 苯駢二氫呋喃型木脂素

2個C6C3結(jié)構(gòu)單元通過C-8和C-3′相連，且C-7和C-4′氧化環(huán)合的木脂素為苯駢二氫呋喃型新木脂素。本文匯總了已報道的34對苯駢二氫呋喃型新木脂素對映體，其科屬分布見圖4。

由圖4可以看出，苯駢二氫呋喃型新木脂素對映體同樣在薔薇科中被發(fā)現(xiàn)較多，大約占總數(shù)的46%，其中對映體數(shù)量最多的植物是薔薇科懸鉤子屬的紅樹莓?；衔锏木唧w來源及結(jié)構(gòu)見表2和圖5。

1.3 雙四氫呋喃型木脂素

2個C6C3結(jié)構(gòu)單元在C-8和C-8′直接相連的同時，C-7和C-9′以及C-7′或C-9同時氧化環(huán)合形成2個四氫呋喃結(jié)構(gòu)的木脂素為雙四氫呋喃型木脂素。本文匯總了已報道的12對該類型對映體，化合物科屬分布、植物來源及具體結(jié)構(gòu)見圖6、表3和圖7。

1.4 四氫呋喃型木脂素

2個C6C3結(jié)構(gòu)單元在C-8和C-8′直接相連的同時，C-7或C-9和C-7′或C-9′氧化環(huán)合形成四氫呋喃結(jié)構(gòu)的木脂素叫四氫呋喃型木脂素。其的結(jié)構(gòu)骨架可分為3種類型，即7--7′型、7--9′型和9--9′型。本文匯總整理了已報道的17對該類型的對映體，化合物種屬分布、植物來源及結(jié)構(gòu)見圖8、表4和圖9。

圖4 苯駢二氫呋喃型新木脂素對映異構(gòu)體科屬分布

表2 苯駢二氫呋喃型新木脂素對映異構(gòu)體

1.5 倍半木脂素和二倍木脂素

由3個C6C3結(jié)構(gòu)單元相互連接形成的木脂素為倍半木脂素；由4個C6C3結(jié)構(gòu)單元相互連接形成的木脂素為二倍木脂素。本文匯總整理了已報道的15對該類型對映體，化合物科屬分布、植物來源及結(jié)構(gòu)見圖10、表5和圖11。

圖6 雙四氫呋喃型木脂素對映異構(gòu)體科屬分布

Fig. 6 Distribution of family and genus of ditetrahydrofuran lignans enantiomers

1.6 其他類型

本文還整理了已報道的47對其他類型的木脂素，其中有17對結(jié)構(gòu)比較新穎的木脂素對映體?；衔锞唧w來源和結(jié)構(gòu)見表6和圖12。

本文匯總整理了已報道的161對木脂素對映異構(gòu)體，包括36對8--4′型新木脂素對映體、34對苯駢二氫呋喃型新木脂素對映體、12對雙四氫呋喃型木脂素對映體、17對四氫呋喃型木脂素對映體、15對倍半木脂素和二倍木脂素以及47對其他類型木脂素對映體。由圖13可以看出，木脂素對映異構(gòu)體多在薔薇科中被發(fā)現(xiàn)，大約占總數(shù)29.81%，其中8--4′型新木脂素和苯駢二氫呋喃型新木脂素對映體存在的數(shù)量占主體地位，在薔薇科中分離這2類木脂素時需要注意化合物的ECD、旋光性質(zhì)，判斷是否需要拆分；值得注意是由于光學(xué)混合物ECD光譜的不可靠性，采用ECD經(jīng)驗(yàn)規(guī)則確定構(gòu)型是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?，想要對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行準(zhǔn)確確定，需要借助手性拆分技術(shù)將其拆分，并結(jié)合量子化學(xué)計算或X-單晶衍射等手段才能準(zhǔn)確確定其結(jié)構(gòu)；對映異構(gòu)體比例大部分以1∶1的形式存在，少部分對映體比例也可能以3∶1的形式存在，需要特別注意。

表3 雙四氫呋喃型木脂素對映異構(gòu)體

2 木脂素對映體手性拆分方法

木脂素通常用高效液相色譜分離，通過選擇不同色譜柱以及不同系統(tǒng)的流動相（甲醇水系統(tǒng)和乙腈水系統(tǒng)）實(shí)現(xiàn)化合物的分離。在獲得木脂素單體后，通過本文的歸納整理，可以初步推斷是否可能以對映體混合物的形式存在，通過觀察ECD譜是否具有明顯吸收，是否具有較大旋光值進(jìn)一步判斷是否為對映體。若為木脂素對映體混合物，則需要借助手性柱進(jìn)行拆分。本文整理匯總了已報道的161對木脂素對映體拆分條件，結(jié)果如表7所示。結(jié)果顯示AD-H和IC類型的手性柱可以用來拆分大部分類型的木脂素，流動相系統(tǒng)一般選擇異丙醇與正己烷或者正己烷與乙醇。其中8--4′型新木脂素和苯駢二氫呋喃型新木脂素常用IC拆分柱拆分，流動相為異丙醇與正己烷，以上結(jié)果可以為已知或未知的木脂素化合物手性拆分提供一定的參考。

圖8 四氫呋喃型木脂素對映異構(gòu)體科屬分布

3 木脂素對映異構(gòu)體生源途徑探討

木脂素化合物是否以對映異構(gòu)體的形式存在是由其生源途徑?jīng)Q定的，如圖14所示，以常見木脂素對映體松脂醇和落葉松脂素為例，它們都以苯丙氨酸最為起始，通過苯丙氨酸解氨酶（phenylalanine ammonia-lyase，PAL）催化脫氨形成肉桂酸，肉桂酸經(jīng)過肉桂酸-4-羥基化酶（cinnamate-4- hydroxylase，C4H）催化生成4-香豆酸（-coumaric acid），輔酶A連接酶（4-coumarate:coenzyme A ligase，4CL）可以催化4-香豆酸生成4-香豆酰輔酶A酯（-coumaroyl-CoA），緊接著在莽草酸/奎寧酸羥基肉桂酰轉(zhuǎn)移酶（shikimate/quinate hydroxycinnamoyl transferase，HCT）與香豆酸-3-羥基化酶（coumarate- 3-hydroxylase，C3H）的催化下生成羥基肉桂酸輔酶A（caffeoyl-CoA），在咖啡酰輔酶A氧甲基轉(zhuǎn)移酶（caffeoyl CoA 3--methyl transferase，CCoAOMT）催化下發(fā)生甲基化，生成羥基肉桂酸的輔酶A酯（feruloyl-CoA），經(jīng)肉桂酰輔酶A還原酶（cinnamoyl CoA reductase，CCR）催化還原成肉桂醛（conifer aldehyde），最后經(jīng)過肉桂醇脫氫酶（cinnamyl alcohol dehydrogenase，CAD）還原可以形成不具有手性中心的關(guān)鍵中間體松柏醇（coniferyl alcohol）[24,56]。

表4 四氫呋喃型木脂素對映異構(gòu)體

以上生合成途徑在大多是植物中都廣泛存在，有研究報道證明如果植物中同時存在2種具有相反的立體特異性的同工酶例如松脂酚合成酶（pinoresinol synthase，PS），它們會在催化2個松柏醇單元的雙分子苯氧基自由基偶聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，從而形成1對對映異構(gòu)體，即形成1對雙四氫呋喃型木脂素對映體即(±)-松脂酚。接下來，在有相反對映選擇性的 (±)-松脂酚/落葉松脂酚還原酶（pinoresinol reductase，PLR）的催化下，松脂酚又可以被立體選擇性地還原為 (±)-落葉松脂酚和(±)-開環(huán)異落葉松脂酚[57-58]。因此具體到特定植物中的化合物，其是否以對映異構(gòu)體的形式存在，還要看在植物中這2種酶是否同時存在。目前關(guān)于植物中生物合成關(guān)鍵酶的分子機(jī)制研究逐漸成為植物學(xué)研究的熱點(diǎn)，通過闡明這些關(guān)鍵酶的分子機(jī)制，有助于解釋其選擇性催化底物反應(yīng)的機(jī)制，闡明木脂素對映體是如何產(chǎn)生的，為木脂素進(jìn)一步研究開發(fā)提供新思路[59]。

圖9 四氫呋喃型木脂素對映異構(gòu)體

圖10 倍半木脂素和二倍木脂素對映異構(gòu)體科屬分布

4 藥理活性

脂素生物活性也十分廣泛而顯著，主要具有細(xì)胞毒性和抗腫瘤作用、神經(jīng)保護(hù)作用、肝保護(hù)和抗氧化作用、抗HIV病毒作用、抗菌作用等。由于對映異構(gòu)體的藥效與毒性并不完全相同，不同結(jié)構(gòu)可能是導(dǎo)致活性變化的關(guān)鍵，現(xiàn)對文獻(xiàn)報道的木脂素對映體生物活性進(jìn)行總結(jié)。

4.1 細(xì)胞毒性和抗腫瘤作用

Yao等[4]研究發(fā)現(xiàn)化合物5b和6b對肝癌Hep3B細(xì)胞的殺傷作用分別強(qiáng)于化合物5a和6a，同時由于MEK/ERK信號通路下調(diào)，化合物5b和6b可誘導(dǎo)更多的細(xì)胞凋亡和更高的ROS積聚。Shang等[8]研究發(fā)現(xiàn)化合物24a/24b對肝癌Hep3B細(xì)胞有較好的細(xì)胞毒作用，IC50值分別為（34.97±2.74）、（17.42±0.71）μmol/L。此外，在Hep3B細(xì)胞中，化合物24b比24a誘導(dǎo)更多的凋亡和自噬細(xì)胞。Lou等[14]研究發(fā)現(xiàn)化合物42a/42b的不同構(gòu)型決定了其對HepG2細(xì)胞的對映選擇性，其細(xì)胞毒作用是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和產(chǎn)生活性氧來實(shí)現(xiàn)的。Guo等[19]利用人肝癌細(xì)胞Hep3B和HepG2細(xì)胞對5對對映異構(gòu)體（化合物54a/54b～57a/57b）進(jìn)行了體外細(xì)胞毒性評價。其中，化合物55a對Hep3B細(xì)胞具有選擇性細(xì)胞毒作用，IC50值為25.47 μmol/L，其對映體化合物55b對Hep3B細(xì)胞的IC50值為59.37 μmol/L。結(jié)果表明，化合物55a和55b的絕對構(gòu)型對其細(xì)胞毒性有顯著影響。進(jìn)一步的流式細(xì)胞儀分析表明，與其對映體化合物50b相比化合物50a對誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的影響更為顯著。

表5 倍半木脂素和二倍木脂素對映異構(gòu)體

圖11 倍半木脂素和二倍木脂素對映異構(gòu)體

表6 其他類型木脂素對映異構(gòu)體

圖12 其他類型木脂素對映異構(gòu)體

Fig. 12 Other types of lignans enantiomers

圖13 木脂素對映異構(gòu)體科屬分布

4.2 神經(jīng)保護(hù)作用

Zhou等[17]研究發(fā)現(xiàn)化合物49a比49b神經(jīng)保護(hù)活性強(qiáng)，作用機(jī)制主要是能夠減弱H2O2誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞凋亡、活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成。Guo等[18]研究發(fā)現(xiàn)對映異構(gòu)體化合物51a和51b顯示出不同程度的神經(jīng)保護(hù)活性，結(jié)果顯示對映選擇性，其中化合物51b表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)保護(hù)活性，而其對映體51a僅在較低濃度下表現(xiàn)出明顯的保護(hù)作用，進(jìn)一步的研究表明，化合物潛在的保護(hù)作用似乎是通過抑制細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)的。Guo等[19]研究發(fā)現(xiàn)2對對映異構(gòu)體化合物57a/57b和58a/58b顯示出對神經(jīng)保護(hù)活性的不同影響，化合物58a顯示出最有效的神經(jīng)保護(hù)作用。進(jìn)一步研究表明，化合物58a可通過增強(qiáng)過氧化氫酶（catalase，CAT）活性，選擇性地抑制H2O2處理的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)和ROS積累。Zhou等[38]研究了它們對H2O2誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞氧化應(yīng)激的神經(jīng)保護(hù)作用，結(jié)果表明它們具有對映體選擇性，其中化合物116a具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，而其對映體116b沒有明顯的保護(hù)作用。

表7 拆分柱及流動相匯總結(jié)果

圖14 木脂素生物合成途徑

4.3 抗老年癡呆作用

β-淀粉樣蛋白是大腦皮質(zhì)老年斑的主要成分，該蛋白能在體內(nèi)聚合為可溶性二聚體，這種二聚體可以削弱突觸結(jié)構(gòu)和功能，從而引起阿爾茨海默病。Zhou等[3]以硫黃素-T為基礎(chǔ)的熒光法檢測SH-SY5Y對自身誘導(dǎo)抗體聚集的抑制作用，結(jié)果表明化合物1b、2a和2b具有顯著的抗Aβ1-42聚集活性，并通過分子對接研究了對映體化合物1a/1b和3a/3b與β-淀粉樣蛋白口袋位點(diǎn)的相互作用，揭示了不同立體化學(xué)結(jié)構(gòu)對活性的影響。Zhou等[13]研究發(fā)現(xiàn)化合物37a對ABTS自由基的清除能力最強(qiáng)，化合物39b具有中等的抗Aβ1-42聚集活性。Wang等[26]在獲得光學(xué)純化合物的基礎(chǔ)上，以姜黃素為陽性對照，用THT法評價了對Aβ1-42聚集的抑制作用。結(jié)果顯示，化合物71b在20 μmol/L濃度下對Aβ1-42聚集的抑制率為（80.60±1.53）%，高于姜黃素對Aβ1-42聚集的抑制率（75.60±1.52%）%，表明化合物71b對Aβ1-42的聚集有明顯的抑制作用，然而化合物71a具有中等的Aβ1-42聚集活性。這些研究為治療阿爾茲海默癥提供了前期研究基礎(chǔ)。

5 結(jié)語與展望

宏觀來看，了解木脂素對映異構(gòu)體的分布，對以后分離木脂素類化合物有一定的指導(dǎo)意義，參考?xì)w納總結(jié)的結(jié)果，可以初步判斷出分離獲得的木脂素是否有可能以對映體混合物的形式存在。通過研究植物生合成途徑中的特異性酶的特性可以揭示木脂素對映體是如何產(chǎn)生，為進(jìn)一步研究開發(fā)木脂素提供思路。深入探究木脂素對映體之間的活性差異，選擇效果顯著的光學(xué)純化合物進(jìn)行用藥，不僅可以排除無效（或不良）對映異構(gòu)體所以引起的毒副作用，還能減少人體對無效對映異構(gòu)體的代謝負(fù)擔(dān)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on lignan enantiomers

XIN Ben-song, ZHAO Peng, HUANG Xiao-xiao, SONG Shao-jiang

Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110000, China

In nature, optically pure natural products are widely distributed. However, increasingly studies have found that some types of compounds exist enantiomers. Although they have the same physical and chemical properties, their efficacy and toxicity are not completely coincident, and chirality may be the key factor for different activities. As a very important secondary metabolite in nature, lignans have been found to exist as a mixture of enantiomers in many plants. This article aims to summarize the reported lignan enantiomers, and discuss their chiral separation methods biogenic pathways and pharmacological activities. It will contribute to the further research and development of the medicinal value of lignan enantiomers.

lignans; enantiomers; chiral separation; biosynthetic pathway; pharmacological activities

R284；R28

A

0253 - 2670(2021)17 - 5311 - 18

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.024

2021-07-15

遼寧省“興遼英才計劃”青年拔尖人才項(xiàng)目（2007180）；中國醫(yī)藥教育協(xié)會2020重大科學(xué)攻關(guān)問題和醫(yī)藥技術(shù)難題（2020KTS003）

辛本松（1999—），男，碩士研究生，研究方向?yàn)樘烊凰幬锘瘜W(xué)。Tel: 17640454982 E-mail: xbs13165209986@163.com

宋少江，沈陽藥科大學(xué)57期藥學(xué)（英語強(qiáng)化班）專業(yè)校友，二級教授、博士生導(dǎo)師，國家百千萬人才工程人選——有突出貢獻(xiàn)中青年專家，國務(wù)院學(xué)位委員會藥學(xué)學(xué)科評議組成員，享有國務(wù)院政府特殊津貼，遼寧省優(yōu)秀專家，遼寧省特聘教授。主要研究方向?yàn)樘烊凰幬镏锌鼓[瘤有效成分、藥食同源植物的功能成分及其藥理作用機(jī)制研究，以及抗阿爾茨海默病新藥的研究與開發(fā)。Tel: 13998392228 E-mail: 13998392228@163.com

[責(zé)任編輯 王文倩]