梁玉蓮，梁宏正，陸嬋麗，黎玉婷

肇慶市中醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 肇慶526020

先兆流產(chǎn)是婦產(chǎn)科常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其主要是指妊娠28周內(nèi)出現(xiàn)陰道少量出血，可伴陣發(fā)性下腹部疼痛或腰背部疼痛[1]。由于自然流產(chǎn)的發(fā)病因素非常復(fù)雜，治療多以黃體支持為主，缺乏系統(tǒng)治療[2]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)將本病歸入“胎漏”、“胎動(dòng)不安”范疇，認(rèn)為先兆流產(chǎn)是自然流產(chǎn)的最初階段，是安胎之關(guān)鍵時(shí)機(jī)，其病機(jī)以腎虛為主，腎氣虧虛則沖任不固，胎動(dòng)不安，故見(jiàn)胎漏[3]。補(bǔ)腎活血方是何氏女科之名方，功善補(bǔ)腎益氣、化瘀止血之力[4]。研究表明，先兆流產(chǎn)合并絨毛膜下血腫(subchorionic hematoma，SCH)可顯著提高自然流產(chǎn)之風(fēng)險(xiǎn)[5]。本文通過(guò)研究補(bǔ)腎活血方聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)合并SCH的治療作用，為中醫(yī)藥干預(yù)先兆流產(chǎn)提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2021年3月肇慶市中醫(yī)院婦產(chǎn)科診治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的60例先兆流產(chǎn)合并SCH患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組患者年齡23~39歲，平均(29.35±4.12)歲；孕周6~12周，平均(6.47±1.12)周；病程2~10 d，平均(4.24±0.71)d；既往自然流產(chǎn)次數(shù)0~3次，平均(0.85±0.49)次。對(duì)照組患者年齡21~40歲，平均(28.71±4.34)歲；孕周6~11周，平均(6.72±1.34)周；病程3~8 d，平均(4.52±1.03)d；既往自然流產(chǎn)次數(shù)0~3次，平均(0.76±0.57)次。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)肇慶市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有患者均知情且簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]關(guān)于先兆流產(chǎn)合并SCH的內(nèi)容：①癥狀：陰道出現(xiàn)少量出血，未見(jiàn)妊娠物排除；伴見(jiàn)下腹部陣發(fā)性疼痛或腰背部疼痛不適。②體征：宮頸口未開(kāi)、胎膜未破，仍可繼續(xù)妊娠。尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性。③婦科彩超：子宮大小、孕囊或胚胎發(fā)育與孕周相符，提示宮內(nèi)胚胎存活，但孕囊周?chē)驅(qū)m腔可及液性暗區(qū)，符合SCH診斷。(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中醫(yī)婦科常見(jiàn)病診療指南》(ZYYXH/T222-2012)[7]與《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]的內(nèi)容擬定“胎漏病”、“腎虛血瘀證”：①主癥：妊娠期，陰道少量出血，色淡暗；腰膝酸脹痛，下腹疼痛，或刺或墜；②次癥：頭暈耳鳴，面色晦暗，或有暗斑，小便頻數(shù)，夜尿量多，肌膚甲錯(cuò)；曾經(jīng)有反復(fù)墮胎及滑胎病史。③舌脈：舌質(zhì)偏黯或有瘀點(diǎn)瘀斑，苔薄白，脈沉澀。主癥及次癥中2項(xiàng)或以上，結(jié)合舌脈，可明確診斷。

1.3 納排標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述西醫(yī)及中醫(yī)病證診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②孕周在6~12周；③年齡21~40歲。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②合并生殖系統(tǒng)畸形、凝血功能不全、嚴(yán)重心腦、肝腎疾病及其他系統(tǒng)器質(zhì)性疾病者；③既往有風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、血栓病者；④近3個(gè)月曾使用抗凝藥物者；⑤對(duì)藥物或治療過(guò)敏者。

1.4 治療方法 對(duì)照組患者給予地屈孕酮片(Abbott Healthcare Products B.V.公司生產(chǎn)，進(jìn)口藥品批準(zhǔn)文號(hào)：H20170221，規(guī)格：10 mg/片)口服治療，10 mg/次，早晚間隔12 h各1次。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，給予補(bǔ)血活血方治療。組方：桑寄生15 g、苧麻根20 g、阿膠珠10 g、太子參12 g、白術(shù)9 g、黃芪12 g、當(dāng)歸身9 g、白芍12 g、赤芍9 g、黃芩10 g、旱蓮草12 g、三七粉3 g、白及6 g、生甘草5 g，水煎服200 mL，早晚間隔12 h各1劑。隨證加減：兼少氣懶言、頭暈眼花、身倦乏力、小腹空痛喜按等氣血兩虛者，宜加熟地15 g、黨參30 g、黃芪倍量至30 g以益氣補(bǔ)血；兼食少納呆或腹脹、不欲飲食、腰骶酸痛、耳鳴、便溏等脾腎兩虛者，去阿膠，加山藥15 g、炒白術(shù)15 g、覆盆子20 g、狗脊12 g以健脾補(bǔ)腎；兼有陰道出血量大，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，伴精神緊張，乳脹、口干咽燥、夜寐不安等心肝郁熱者，加桑葉15 g、龍骨20 g、麥冬10 g以涼肝寧心；陰道點(diǎn)滴漏紅時(shí)長(zhǎng)兼有氣穢等胞宮積熱者，可加丹皮10 g、椿白皮15 g、白頭翁15 g以清熱化濕、涼血止血；久漏有瘀，兼下腹疼痛、腰酸墜痛、陰道流血等胎動(dòng)不安者，可加仙鶴草15 g、藕節(jié)10 g、丹參12 g、制大黃10 g以活血化瘀止血，除燥存陰，制補(bǔ)火溫陽(yáng)之偏；素有滑胎史者，加自備老南瓜蒂12 g。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.5 觀察指標(biāo) ①臨床療效：分別于治療前、治療5 d、7 d、10 d后婦科彩超檢查兩組患者的子宮大小、胚胎發(fā)育、孕周相符情況，以評(píng)價(jià)療效。②SCH面積：婦科彩超檢測(cè)兩組患者治療前后的SCH面積，SCH面積=最大切面長(zhǎng)×寬，測(cè)量3次，取平均值。③血清雌二醇與孕酮含量：檢測(cè)兩組患者治療前后的血清雌二醇與孕酮水平，治療前1 d及治療結(jié)束后1 d上午空腹采血，由肇慶市中醫(yī)院統(tǒng)一檢測(cè)。

1.6 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]擬定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：治療5 d以內(nèi)癥狀基本消失，彩超檢查提示子宮大小、胚胎發(fā)育、孕周相符。SCH面積減少差超過(guò)95%；顯效：治療7 d以內(nèi)已無(wú)陰道出血，其他癥狀顯著減少，彩超檢查提示子宮大小、胚胎發(fā)育、孕周相符。SCH面積減少差超過(guò)70%但小于95%；有效：治療10 d以內(nèi)已無(wú)陰道出血，其他癥狀有所緩解，彩超檢查提示子宮大小、胚胎發(fā)育、孕周相符。SCH面積減少差超過(guò)30%但小于70%；無(wú)效：治療超過(guò)10 d仍未止血，其他癥狀無(wú)減輕，甚或加重。彩超檢查提示子宮大小、胚胎發(fā)育、孕周不符，甚至自然流產(chǎn)。SCH面積減少小于30%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為93.33%，明顯高于對(duì)照組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.32，P=0.04＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的SCH面積比較 兩組患者治療前的SCH面積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的SCH面積明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的SCH面積比較(±s，cm2)

表2 兩組患者治療前后的SCH面積比較(±s，cm2)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對(duì)照組302.68±0.721.51±0.33a觀察組302.74±0.560.63±0.28a t值0.36011.137 P值0.7200.001

2.3 兩組患者治療前后的血清雌二醇與孕酮水平比較 兩組患者治療前的血清雌二醇與孕酮水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的血清雌二醇與孕酮水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的血清雌二醇與孕酮水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血清雌二醇與孕酮水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別 例數(shù) 雌二醇(pg/mL) 孕酮(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組30895.76±267.351 256.41±257.69a19.23±3.1827.52±6.39a觀察組30947.58±278.491 894.54±389.53a18.76±3.5435.49±8.51a t值0.7357.4830.5414.102 P值0.4650.0010.5910.001

3 討論

自然流產(chǎn)直接影響婦女身心健康與日常生活，其規(guī)范性診治是生育健康領(lǐng)域的重要問(wèn)題之一，早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)是防治自然流產(chǎn)的重要治則[2]。先兆流產(chǎn)合并SCH是目前研究的熱點(diǎn)之一。已有研究表明，合并SCH患者的絨毛膜向蛻膜擴(kuò)張時(shí)，多因素作用下外層合體滋養(yǎng)細(xì)胞會(huì)釋放蛋白水解酶導(dǎo)致蛻膜病變，從而抑制黃體生成，繼而引起孕酮減少[9-10]。地屈孕酮為目前最常用的藥物之一，該藥經(jīng)口服使用的吸收率較高，且能保持很高的活性，能有效促進(jìn)患者的妊娠，降低先兆流產(chǎn)患者的流產(chǎn)率[11]。地屈孕酮還可以糾正先兆流產(chǎn)患者孕激素缺乏和淋巴細(xì)胞生成孕酮誘導(dǎo)阻滯因子水平的降低，故在多方面起到維持妊娠的作用。由于地屈孕酮的具有高度選擇性，不會(huì)對(duì)胎兒的正常發(fā)育造成不良影響，故可安全地應(yīng)用于先兆流產(chǎn)的患者。再者，地屈孕酮對(duì)胎盤(pán)循環(huán)有很好的改善作用，能對(duì)宮縮起到有效的抑制作用[12]。但是，現(xiàn)有治療手段多以黃體支持為常規(guī)方法，對(duì)于合并SCH的干預(yù)尚待完善。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，先兆流產(chǎn)責(zé)之于腎氣虧虛，沖任不固，然腎氣不足則無(wú)力推動(dòng)血液行于脈內(nèi)，氣血緩行則留滯脈外，發(fā)為瘀血，故見(jiàn)下腹疼痛，后者證候與SCH相似。故見(jiàn)，先兆流產(chǎn)合并SCH的發(fā)病機(jī)理以腎氣虧虛為本，血瘀胞宮為標(biāo)，法當(dāng)補(bǔ)腎固沖，化瘀止血[13]。何氏女科以健脾運(yùn)、固腎氣、清營(yíng)養(yǎng)血、開(kāi)郁順氣為治胎漏之要法。補(bǔ)腎活血方為其治療腎虛血瘀型胎漏之驗(yàn)方，方中桑寄生、阿膠珠、當(dāng)歸身、白芍以補(bǔ)益肝腎，養(yǎng)血安胎；赤芍、三七粉、白及以活血化瘀止血；太子參、白術(shù)、黃芪以益氣健脾，以后天之脾養(yǎng)先天之腎，共奏補(bǔ)腎健脾，顧護(hù)二天之效；因氣有余便是火，氣旺可致血熱，故以苧麻根、黃芩、旱蓮草以清熱涼血；甘草緩急調(diào)和上藥；諸藥共奏補(bǔ)腎健脾益氣，化瘀止血安胎之功。全方補(bǔ)清并用，溫涼相制，瘀熱既清，瘀血得去，新血?dú)w經(jīng)，胞宮得寧，胎元自固。結(jié)合本研究結(jié)果，補(bǔ)腎活血方能夠有效改善患者的臨床癥狀，尤其能夠減少SCH之面積，提示其化瘀之血之力可能有效促進(jìn)絨毛膜下血腫的吸收。

再者，孕酮為卵巢分泌的孕激素，其能夠降低子宮平滑肌興奮性，具有抑制子宮收縮作用，利于胚胎宮內(nèi)發(fā)育，對(duì)于促進(jìn)和維持妊娠起著關(guān)鍵作用。一旦孕酮水平降低，即可發(fā)生先兆流產(chǎn)甚或自然流產(chǎn)情況[14]。研究表明，先兆流產(chǎn)合并SCH患者的孕酮水平低于先兆流產(chǎn)或單純SCH孕婦[5]。雌二醇是卵巢產(chǎn)生的主要激素之一，具有增加子宮肌層血運(yùn)，維持子宮發(fā)育的作用。妊娠早期的血清雌二醇水平在正常妊娠的情況下，與孕周關(guān)系密切，隨著孕周的增加，孕婦體內(nèi)血清雌二醇水平呈現(xiàn)逐漸升高趨勢(shì),故妊娠早期血清雌二醇水平可以反映胚胎發(fā)育的內(nèi)分泌環(huán)境，安胎成功的患者雌二醇水平遞增程度更明顯[9]。而本研究結(jié)果表明，補(bǔ)腎活血方聯(lián)合地屈孕酮治療有效提高先兆流產(chǎn)合并SCH的孕酮與雌二醇水平，提示其不僅具有一定黃體支持作用，還可能調(diào)節(jié)雌二醇以實(shí)現(xiàn)對(duì)患者子宮與胚胎之內(nèi)分泌環(huán)境的穩(wěn)定效果，從而起到安胎作用，但具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一步明確。

綜上所述，補(bǔ)腎活血方聯(lián)合地屈孕酮治療能夠有效改善先兆流產(chǎn)合并SCH患者的癥狀，減少絨毛膜下血腫面積，其作用與升高患者孕酮與雌二醇水平有關(guān)，具有明顯安胎效果，療效優(yōu)于單純使用地屈孕酮。