金燁，戴莉莉，秦斌斌，沈斌，劉炎，鄭琪

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院1重癥醫(yī)學(xué)科，2呼吸內(nèi)科，上海 200011

肺癌中以非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）居多，NSCLC 患者早期表現(xiàn)隱匿，大多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)展至ⅢB、Ⅳ期，手術(shù)治療意義不大，因此化療成為ⅢB、Ⅳ期NSCLC 患者的主要治療方法。鉑類藥物可通過引起DNA 復(fù)制紊亂進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，其抗腫瘤活性較高，但價(jià)格昂貴且伴有一定的神經(jīng)毒性，臨床常與其他化療藥物聯(lián)用來降低其用藥劑量并提高療效。吉西他濱屬于嘧啶類化療藥物，既往臨床上常與鉑類藥物聯(lián)合用于NSCLC 患者的治療，其代謝產(chǎn)物通過作用于腫瘤細(xì)胞的DNA 合成期進(jìn)而破壞DNA 形成，抑制腫瘤細(xì)胞生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，但由于血液學(xué)毒性明顯，耐藥性強(qiáng)，長期使用會引起患者免疫力低下，遠(yuǎn)期療效不佳。培美曲塞可抑制多個(gè)靶點(diǎn)代謝，抑制DNA 復(fù)制進(jìn)而有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，既往研究顯示培美曲塞具有低毒、廣譜、高效的特點(diǎn)，在晚期肺癌一二線治療和維持治療中的應(yīng)用日益普遍。研究表明，與吉西他濱聯(lián)合其他抗腫瘤藥物相比，培美曲塞聯(lián)合其他抗腫瘤藥物治療肺癌的臨床療效及患者的免疫力均較高，腫瘤標(biāo)志物、基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）表達(dá)水平降低程度較明顯，腫瘤細(xì)胞浸潤程度較輕，安全性較好。因此，在ⅢB、Ⅳ期NSCLC 患者中，培美曲塞與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用可能較吉西他濱與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用療效顯著，且可降低腫瘤標(biāo)志物水平，減少腫瘤血管生成，提高機(jī)體免疫力。本研究比較了培美曲塞聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療NSCLC 患者的近期療效及對腫瘤標(biāo)志物水平、腫瘤血管生成指標(biāo)、免疫功能指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年7 月至2020 年7 月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院就診的NSCLC 患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②依據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢查和影像學(xué)檢查確診為NSCLC；③依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟制定的腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（tumor node metastasis，TNM）分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為ⅢB、Ⅳ期，均為鱗狀細(xì)胞癌；④既往無抗腫瘤治療史；⑤均接受2 個(gè)周期化療且中間不間斷；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有化療禁忌證和（或）對治療用藥過敏史；②合并其他惡性腫瘤；③合并先天性疾病；④合并心、肺等嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；⑤合并肝、腎功能不全；⑥合并血液系統(tǒng)疾??；⑦合并精神行為異常。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入68 例NSCLC 患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，每組34 例。觀察組中，男19 例，女15 例；年齡38～70 歲，平均（52.39±9.25）歲；分化程度：低分化25 例，中分化9 例；TNM 分期：ⅢB 期15 例，Ⅳ期19 例；合并高血壓5 例；合并糖尿病6 例。對照組中，男17 例，女17 例；年齡36～71 歲，平均（52.43±9.56）歲；分化程度：低分化23 例，中分化11 例；TNM 分期：ⅢB 期17 例，Ⅳ期17 例；合并高血壓6例；合并糖尿病4 例。兩組患者的性別、年齡、分化程度、TNM 分期、合并高血壓和糖尿病情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均在化療前一周及化療期間常規(guī)給予營養(yǎng)支持、止吐、胃腸保護(hù)等措施；化療前兩天口服地塞米松，每次3.75 mg，每天2 次，持續(xù)用藥3 天。

對照組患者采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療：第1天和第8 天，靜脈滴注鹽酸吉西他濱1 g/m；化療次日至第4 天，每天靜脈滴注順鉑25 mg/m；后期關(guān)注相關(guān)不良反應(yīng)，3 周為1 個(gè)化療周期，每個(gè)化療周期結(jié)束后立刻檢測肝腎功能和血常規(guī)。

觀察組患者采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療：化療兩周前口服葉酸片，每次400 μg，每日一次，持續(xù)用藥至化療結(jié)束后4 周；化療前1 周肌內(nèi)注射維生素B1 mg，隨后每3 周注射1 次，每次1 mg。計(jì)算體表面積，化療首日靜脈滴注培美曲塞500 mg/m，順鉑用藥方案同對照組；后期關(guān)注相關(guān)不良反應(yīng)，3周為1 個(gè)化療周期，每個(gè)化療周期結(jié)束后立刻檢測肝腎功能和血常規(guī)。

兩組患者均化療2 個(gè)周期，中間不間斷，即6 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效 采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）

進(jìn)行療效評價(jià)。完全緩解（complete response，CR）：靶病灶均消失，且無新發(fā)病灶；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶的最大徑總和減少≥30%，至少持續(xù)4 周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶的最大徑總和減少未達(dá)PR 或增加未達(dá)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；PD：靶病灶的最大徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物水平和腫瘤血管生成指標(biāo) 分別于治療前后抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血15 ml，取5 ml 靜置1 h 后置于離心機(jī)中3000 r/min離心10 min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、MMP2 及基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平。

1.3.3 免疫功能指標(biāo) 分別于治療前后抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血15 ml，取5 ml 采用流式細(xì)胞儀檢測全血CD3、CD4、CD8水平，并計(jì)算CD4/CD8。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括脫發(fā)、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能下降、腎功能下降。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的ORR 為82.35%（28/34），高于對照組的55.88%（19/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=5.581，

P

=0.018）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、CYFRA21-1 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者的血清CEA、CYFRA21-1 水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CEA、CYFRA21-1水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較（μg/ml，±s）

2.3 腫瘤血管生成指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的血清MMP2 和MMP9 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者的血清MMP2 和MMP9 水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清MMP2 和MMP9 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者腫瘤血管生成指標(biāo)的比較（pg/L，±s）

2.4 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的CD3、CD4、CD8水平及CD4/CD8比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者的CD3、CD4水平及CD4/CD8均高于本組治療前，CD8水平均低于本組治療前，且觀察組患者的CD3、CD4水平及CD4/CD8均高于對照組，CD8水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較（±s）

2.5 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間，觀察組患者白細(xì)胞減少及血小板減少的發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）；兩組患者脫發(fā)、惡心嘔吐、肝功能下降、腎功能下降的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表5）

表5 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

ⅢB、Ⅳ期NSCLC 侵襲力較強(qiáng)，患者多伴有免疫力低下、癌痛甚至轉(zhuǎn)移，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，多以化療為主，臨床經(jīng)典用藥方案為吉西他濱聯(lián)合順鉑。吉西他濱和順鉑可通過擾亂細(xì)胞周期發(fā)揮細(xì)胞毒性，抑制病情進(jìn)展，但治療后白細(xì)胞減少較明顯，這會加劇患者的免疫穩(wěn)態(tài)失衡，造成預(yù)后不良。培美曲塞的靶向性可以實(shí)現(xiàn)以較少用量控制疾病進(jìn)展，與順鉑聯(lián)用的耐藥性較低，不良反應(yīng)較小且抗腫瘤療效明顯。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的ORR高于對照組，與羅志兵等研究結(jié)果相似；觀察組患者的血清CEA、CYFRA21-1 水平均低于對照組，與李遠(yuǎn)航和白維君的研究結(jié)果相似，血清CEA、CYFRA21-1 水平與NSCLC 病情進(jìn)展呈正相關(guān)，提示培美曲塞與順鉑聯(lián)用的抗腫瘤活性較高，腫瘤細(xì)胞增殖可被有效抑制，療效更明顯。出現(xiàn)上述結(jié)果的原因可能是培美曲塞可靶向抑制腫瘤細(xì)胞代謝，首先影響葉酸代謝，進(jìn)一步抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸合成，使腫瘤細(xì)胞增殖由于缺乏物質(zhì)基礎(chǔ)而在S 期終止，培美曲塞較吉西他濱的耐藥性小，故腫瘤抑制效果更明顯。此外，不良反應(yīng)會通過影響患者的耐受性和依從性進(jìn)而影響化療療效，吉西他濱的血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)較大，因此對照組患者的療效較觀察組差。治療后，觀察組患者的MMP2、MMP9 水平均低于對照組，與王曉東的研究結(jié)果相似。MMP2、MMP9 水平升高可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的浸潤性，促進(jìn)腫瘤血管生成。本研究結(jié)果提示治療后觀察組患者的腫瘤血管生成受抑制，侵襲力下降更明顯。原因可能是培美曲塞不僅可以有效抑制腫瘤的侵襲力，而且能夠抑制微小RNA（microRNA，miRNA）-21 的表達(dá)，而miRNA-21 可調(diào)節(jié)血管生成因子的表達(dá)及磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤血管生成。因此，治療后觀察組患者的MMP2、MMP9水平下降程度更明顯。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的CD3、CD4水平及CD4/CD8均高于對照組，CD8水平低于對照組。提示治療后觀察組患者的免疫力較強(qiáng)，與薛英杰等研究結(jié)果相似，原因可能是兩種治療方法均可在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的過程中激活T 細(xì)胞免疫應(yīng)答，但吉西他濱可引起CD34這類造血前體細(xì)胞出現(xiàn)DNA損傷，進(jìn)而引起部分造血細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致患者貧血的發(fā)生率增加，免疫力下降。治療后觀察組患者白細(xì)胞減少及血小板減少的發(fā)生率均低于對照組，與Zhang 等研究結(jié)果相似。提示觀察組患者的血液學(xué)毒性較小，原因可能是化療藥物會在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)損害正常白細(xì)胞，但培美曲塞是一種多靶點(diǎn)的抗代謝藥物，起效較快，腫瘤縮小快，可導(dǎo)致白細(xì)胞損傷后盡快恢復(fù)；吉西他濱可通過抑制相關(guān)細(xì)胞因子及基因表達(dá)來抑制巨核細(xì)胞生成前血小板和血小板釋放，促進(jìn)造血前體細(xì)胞出現(xiàn)DNA 損傷，進(jìn)而引起部分造血細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致骨髓抑制更明顯。然而本研究也存在不足，本研究為回顧性分析且未比較兩組患者的遠(yuǎn)期療效，研究對象均來自同一醫(yī)院，可能具有一定的選擇偏倚，未來會盡可能納入多家醫(yī)院的患者并進(jìn)行進(jìn)一步隨訪研究。

綜上所述，與吉西他濱聯(lián)合順鉑相比，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療ⅢB、Ⅳ期NSCLC 患者的近期療效較佳，可有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，抑制腫瘤血管生成，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答且血液學(xué)毒性較小。