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        培美曲塞聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療ⅢB、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的療效比較

        2021-09-04 06:21:24金燁戴莉莉秦斌斌沈斌劉炎鄭琪
        癌癥進(jìn)展 2021年10期
        關(guān)鍵詞:培美曲塞吉西

        金燁,戴莉莉,秦斌斌,沈斌,劉炎,鄭琪

        上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院1重癥醫(yī)學(xué)科,2呼吸內(nèi)科,上海 200011

        肺癌中以非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)居多,NSCLC 患者早期表現(xiàn)隱匿,大多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)展至ⅢB、Ⅳ期,手術(shù)治療意義不大,因此化療成為ⅢB、Ⅳ期NSCLC 患者的主要治療方法。鉑類藥物可通過引起DNA 復(fù)制紊亂進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖,其抗腫瘤活性較高,但價(jià)格昂貴且伴有一定的神經(jīng)毒性,臨床常與其他化療藥物聯(lián)用來降低其用藥劑量并提高療效。吉西他濱屬于嘧啶類化療藥物,既往臨床上常與鉑類藥物聯(lián)合用于NSCLC 患者的治療,其代謝產(chǎn)物通過作用于腫瘤細(xì)胞的DNA 合成期進(jìn)而破壞DNA 形成,抑制腫瘤細(xì)胞生長,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,但由于血液學(xué)毒性明顯,耐藥性強(qiáng),長期使用會引起患者免疫力低下,遠(yuǎn)期療效不佳。培美曲塞可抑制多個靶點(diǎn)代謝,抑制DNA 復(fù)制進(jìn)而有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖,既往研究顯示培美曲塞具有低毒、廣譜、高效的特點(diǎn),在晚期肺癌一二線治療和維持治療中的應(yīng)用日益普遍。研究表明,與吉西他濱聯(lián)合其他抗腫瘤藥物相比,培美曲塞聯(lián)合其他抗腫瘤藥物治療肺癌的臨床療效及患者的免疫力均較高,腫瘤標(biāo)志物、基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2,MMP2)表達(dá)水平降低程度較明顯,腫瘤細(xì)胞浸潤程度較輕,安全性較好。因此,在ⅢB、Ⅳ期NSCLC 患者中,培美曲塞與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用可能較吉西他濱與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用療效顯著,且可降低腫瘤標(biāo)志物水平,減少腫瘤血管生成,提高機(jī)體免疫力。本研究比較了培美曲塞聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療NSCLC 患者的近期療效及對腫瘤標(biāo)志物水平、腫瘤血管生成指標(biāo)、免疫功能指標(biāo)的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        收集2016 年7 月至2020 年7 月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院就診的NSCLC 患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②依據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)病理檢查和影像學(xué)檢查確診為NSCLC;③依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟制定的腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(tumor node metastasis,TNM)分期標(biāo)準(zhǔn),臨床分期為ⅢB、Ⅳ期,均為鱗狀細(xì)胞癌;④既往無抗腫瘤治療史;⑤均接受2 個周期化療且中間不間斷;⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①具有化療禁忌證和(或)對治療用藥過敏史;②合并其他惡性腫瘤;③合并先天性疾??;④合并心、肺等嚴(yán)重器質(zhì)性疾??;⑤合并肝、腎功能不全;⑥合并血液系統(tǒng)疾?。虎吆喜⒕裥袨楫惓?。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入68 例NSCLC 患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組,每組34 例。觀察組中,男19 例,女15 例;年齡38~70 歲,平均(52.39±9.25)歲;分化程度:低分化25 例,中分化9 例;TNM 分期:ⅢB 期15 例,Ⅳ期19 例;合并高血壓5 例;合并糖尿病6 例。對照組中,男17 例,女17 例;年齡36~71 歲,平均(52.43±9.56)歲;分化程度:低分化23 例,中分化11 例;TNM 分期:ⅢB 期17 例,Ⅳ期17 例;合并高血壓6例;合并糖尿病4 例。兩組患者的性別、年齡、分化程度、TNM 分期、合并高血壓和糖尿病情況比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

        P

        >0.05),具有可比性。

        1.2 治療方法

        兩組患者均在化療前一周及化療期間常規(guī)給予營養(yǎng)支持、止吐、胃腸保護(hù)等措施;化療前兩天口服地塞米松,每次3.75 mg,每天2 次,持續(xù)用藥3 天。

        對照組患者采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療:第1天和第8 天,靜脈滴注鹽酸吉西他濱1 g/m;化療次日至第4 天,每天靜脈滴注順鉑25 mg/m;后期關(guān)注相關(guān)不良反應(yīng),3 周為1 個化療周期,每個化療周期結(jié)束后立刻檢測肝腎功能和血常規(guī)。

        觀察組患者采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療:化療兩周前口服葉酸片,每次400 μg,每日一次,持續(xù)用藥至化療結(jié)束后4 周;化療前1 周肌內(nèi)注射維生素B1 mg,隨后每3 周注射1 次,每次1 mg。計(jì)算體表面積,化療首日靜脈滴注培美曲塞500 mg/m,順鉑用藥方案同對照組;后期關(guān)注相關(guān)不良反應(yīng),3周為1 個化療周期,每個化療周期結(jié)束后立刻檢測肝腎功能和血常規(guī)。

        兩組患者均化療2 個周期,中間不間斷,即6 周。

        1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

        1.3.1 近期療效 采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST)

        進(jìn)行療效評價(jià)。完全緩解(complete response,CR):靶病灶均消失,且無新發(fā)病灶;部分緩解(partial response,PR):靶病灶的最大徑總和減少≥30%,至少持續(xù)4 周;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):靶病灶的最大徑總和減少未達(dá)PR 或增加未達(dá)疾病進(jìn)展(progressive disease,PD);PD:靶病灶的最大徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶??陀^緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

        1.3.2 腫瘤標(biāo)志物水平和腫瘤血管生成指標(biāo) 分別于治療前后抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血15 ml,取5 ml 靜置1 h 后置于離心機(jī)中3000 r/min離心10 min,取上層血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)、MMP2 及基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP9)水平。

        1.3.3 免疫功能指標(biāo) 分別于治療前后抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血15 ml,取5 ml 采用流式細(xì)胞儀檢測全血CD3、CD4、CD8水平,并計(jì)算CD4/CD8。

        1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括脫發(fā)、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能下降、腎功能下降。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        2 結(jié)果

        2.1 近期療效的比較

        觀察組患者的ORR 為82.35%(28/34),高于對照組的55.88%(19/34),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

        χ

        =5.581,

        P

        =0.018)。(表1)

        表1 兩組患者的近期療效[n(%)]*

        2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

        治療前,兩組患者的血清CEA、CYFRA21-1 水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

        P

        >0.05);治療后,兩組患者的血清CEA、CYFRA21-1 水平均低于本組治療前,且觀察組患者的血清CEA、CYFRA21-1水平均低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

        P

        <0.05)。(表2)

        表2 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較(μg/ml,±s)

        2.3 腫瘤血管生成指標(biāo)的比較

        治療前,兩組患者的血清MMP2 和MMP9 水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

        P

        >0.05);治療后,兩組患者的血清MMP2 和MMP9 水平均低于本組治療前,且觀察組患者的血清MMP2 和MMP9 水平均低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

        P

        <0.05)。(表3)

        表3 治療前后兩組患者腫瘤血管生成指標(biāo)的比較(pg/L,±s)

        2.4 免疫功能指標(biāo)的比較

        治療前,兩組患者的CD3、CD4、CD8水平及CD4/CD8比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

        P

        >0.05);治療后,兩組患者的CD3、CD4水平及CD4/CD8均高于本組治療前,CD8水平均低于本組治療前,且觀察組患者的CD3、CD4水平及CD4/CD8均高于對照組,CD8水平低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

        P

        <0.05)。(表4)

        表4 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較(±s)

        2.5 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

        治療期間,觀察組患者白細(xì)胞減少及血小板減少的發(fā)生率均低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

        P

        <0.05);兩組患者脫發(fā)、惡心嘔吐、肝功能下降、腎功能下降的發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

        P

        >0.05)。(表5)

        表5 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n(%)]

        3 討論

        ⅢB、Ⅳ期NSCLC 侵襲力較強(qiáng),患者多伴有免疫力低下、癌痛甚至轉(zhuǎn)移,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高,多以化療為主,臨床經(jīng)典用藥方案為吉西他濱聯(lián)合順鉑。吉西他濱和順鉑可通過擾亂細(xì)胞周期發(fā)揮細(xì)胞毒性,抑制病情進(jìn)展,但治療后白細(xì)胞減少較明顯,這會加劇患者的免疫穩(wěn)態(tài)失衡,造成預(yù)后不良。培美曲塞的靶向性可以實(shí)現(xiàn)以較少用量控制疾病進(jìn)展,與順鉑聯(lián)用的耐藥性較低,不良反應(yīng)較小且抗腫瘤療效明顯。

        本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組患者的ORR高于對照組,與羅志兵等研究結(jié)果相似;觀察組患者的血清CEA、CYFRA21-1 水平均低于對照組,與李遠(yuǎn)航和白維君的研究結(jié)果相似,血清CEA、CYFRA21-1 水平與NSCLC 病情進(jìn)展呈正相關(guān),提示培美曲塞與順鉑聯(lián)用的抗腫瘤活性較高,腫瘤細(xì)胞增殖可被有效抑制,療效更明顯。出現(xiàn)上述結(jié)果的原因可能是培美曲塞可靶向抑制腫瘤細(xì)胞代謝,首先影響葉酸代謝,進(jìn)一步抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸合成,使腫瘤細(xì)胞增殖由于缺乏物質(zhì)基礎(chǔ)而在S 期終止,培美曲塞較吉西他濱的耐藥性小,故腫瘤抑制效果更明顯。此外,不良反應(yīng)會通過影響患者的耐受性和依從性進(jìn)而影響化療療效,吉西他濱的血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)較大,因此對照組患者的療效較觀察組差。治療后,觀察組患者的MMP2、MMP9 水平均低于對照組,與王曉東的研究結(jié)果相似。MMP2、MMP9 水平升高可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的浸潤性,促進(jìn)腫瘤血管生成。本研究結(jié)果提示治療后觀察組患者的腫瘤血管生成受抑制,侵襲力下降更明顯。原因可能是培美曲塞不僅可以有效抑制腫瘤的侵襲力,而且能夠抑制微小RNA(microRNA,miRNA)-21 的表達(dá),而miRNA-21 可調(diào)節(jié)血管生成因子的表達(dá)及磷酸化,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤血管生成。因此,治療后觀察組患者的MMP2、MMP9水平下降程度更明顯。

        本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組患者的CD3、CD4水平及CD4/CD8均高于對照組,CD8水平低于對照組。提示治療后觀察組患者的免疫力較強(qiáng),與薛英杰等研究結(jié)果相似,原因可能是兩種治療方法均可在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的過程中激活T 細(xì)胞免疫應(yīng)答,但吉西他濱可引起CD34這類造血前體細(xì)胞出現(xiàn)DNA損傷,進(jìn)而引起部分造血細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致患者貧血的發(fā)生率增加,免疫力下降。治療后觀察組患者白細(xì)胞減少及血小板減少的發(fā)生率均低于對照組,與Zhang 等研究結(jié)果相似。提示觀察組患者的血液學(xué)毒性較小,原因可能是化療藥物會在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)損害正常白細(xì)胞,但培美曲塞是一種多靶點(diǎn)的抗代謝藥物,起效較快,腫瘤縮小快,可導(dǎo)致白細(xì)胞損傷后盡快恢復(fù);吉西他濱可通過抑制相關(guān)細(xì)胞因子及基因表達(dá)來抑制巨核細(xì)胞生成前血小板和血小板釋放,促進(jìn)造血前體細(xì)胞出現(xiàn)DNA 損傷,進(jìn)而引起部分造血細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致骨髓抑制更明顯。然而本研究也存在不足,本研究為回顧性分析且未比較兩組患者的遠(yuǎn)期療效,研究對象均來自同一醫(yī)院,可能具有一定的選擇偏倚,未來會盡可能納入多家醫(yī)院的患者并進(jìn)行進(jìn)一步隨訪研究。

        綜上所述,與吉西他濱聯(lián)合順鉑相比,培美曲塞聯(lián)合順鉑治療ⅢB、Ⅳ期NSCLC 患者的近期療效較佳,可有效降低腫瘤標(biāo)志物水平,抑制腫瘤血管生成,調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答且血液學(xué)毒性較小。

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