王莉民，蒲彥川

（武威市人民醫(yī)院，甘肅 武威 733000）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）是常見的自身免疫性疾病中的一種，最常累及中軸關(guān)節(jié)，基本病變是附著點(diǎn)炎[1]。臨床上主要以腰背部或骶髂部疼痛為特征，隨病情進(jìn)展，患者疼痛加重，活動(dòng)逐步受限，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。強(qiáng)直性脊柱炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)也較常見，包括外周關(guān)節(jié)炎（25%～50%）、葡萄膜炎（25%～40%）、炎癥性腸?。?6%）[3]。脊柱關(guān)節(jié)病變很少直接引起死亡，而嚴(yán)重的關(guān)節(jié)外臟器損害可造成患者死亡[4]。

目前臨床上AS 治療的一線藥物仍是非甾體抗炎藥（NSAIDs），改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）包括柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、來氟米特等被廣泛用于AS 的治療。但DMARDs 治療AS 的療效欠佳，對于AS 關(guān)節(jié)外表現(xiàn)缺乏肯定的支持證據(jù)。研究表明腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑可明顯改善AS患者的疼痛及生活質(zhì)量等[5-6]。但是國內(nèi)尚未有研究系統(tǒng)報(bào)道各TNF-α抑制劑對于AS 患者的有效性及安全性的Meta分析。因此，我們對TNF-α抑制劑的療效及安全性進(jìn)行評價(jià)及Meta分析，以供臨床醫(yī)生參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對象

納入的AS 患者均符合1984 年修訂的紐約AS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，性別不限。對在使用TNF-α 療程中停藥的患者，則不被納入。

1.1.3 干預(yù)措施

TNF-α抑制劑與安慰劑對照或同一TNF-α抑制劑不同劑量對照。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

療效評價(jià)指標(biāo)：①主要指標(biāo)：治療終點(diǎn)時(shí)達(dá)到ASAS20 改善的例數(shù)；②次要指標(biāo)：治療終點(diǎn)時(shí)達(dá)到ASAS40/50/70 改善的例數(shù)，Bath 強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)指數(shù)（BASDAI），Bath 強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI），血沉（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）的水平。安全性評價(jià)指標(biāo)包括：過敏、感染等。

1.2 檢索策略

1.2.1 檢索范圍

Cochrane library，Pubmed，EMbase，中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，萬方數(shù)據(jù)庫。檢索語言限定為中文和英文。

1.2.2 檢索詞

檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行。簡單檢索用布爾邏輯運(yùn)算連接檢索詞，高級檢索遵循Cochrane 協(xié)作網(wǎng)出版的Handbook 提供的隨機(jī)對照試驗(yàn)檢索策略。中文檢索詞：依那西普、益賽普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗、TNFα抑制劑、強(qiáng)直性脊柱炎。英文檢索詞：Anti-TNF-alpha agents、Adalimumab、Etanercept、Infliximab、golimumab、ankylosing spondylitis。對檢索到的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行人工檢索。

1.3 資料提取

由兩名評價(jià)員獨(dú)立提取納入研究資料，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)期刊名稱、作者、出版日期、發(fā)表國家、患者平均年齡、病程、干預(yù)措施、合并用藥、療效及安全性指標(biāo)等，評價(jià)員對結(jié)果進(jìn)行交叉核對，如遇分歧通過討論或交由第三人解決。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

兩名評價(jià)員獨(dú)立采用Cochrane 協(xié)作組提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具（The Cochrnae Collaboration’s tool for assessing rsk of bias）評價(jià)納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量。主要包括6 個(gè)項(xiàng)目：①是否描述隨機(jī)方法；②是否分配隱藏及是否充分；③有無盲法，盲法實(shí)施對象具體為受試者，醫(yī)務(wù)人員或結(jié)局測量者；④是否描述退出及失訪情況；⑤是否有選擇性報(bào)道結(jié)局指標(biāo)；⑥是否存在其他可能影響試驗(yàn)質(zhì)量的因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間表示。采用卡方檢驗(yàn)判斷各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)組內(nèi)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床同質(zhì)性時(shí)（P≥0.05，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型，若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P＜0.05，I2＞50%）時(shí)，分析異質(zhì)性來源，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢文獻(xiàn)共3539 篇，其中PubMed 395 篇、EMbase 1171 篇、Cochrane library468 篇、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫289 篇、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫157 篇、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫179 篇、萬方數(shù)據(jù)庫880 篇。通過ENDNOTE 自動(dòng)去重（554 篇）后獲得2985 篇，通過閱讀題目和摘要排除2878 篇，通過仔細(xì)閱讀全文排除92 篇，最終納入15 篇文獻(xiàn)。檢索流程圖如圖1 所示。

圖1 檢索流程圖

2.2 納入研究基本情況

最終納入15 篇文獻(xiàn)，共計(jì)17 個(gè)RCT，共2499例患者。有8 個(gè)RCT 對比的是依那西普與安慰劑相比對AS 患者的療效與安全性，4 個(gè)RCT 是戈利木單抗與安慰劑對比，2 個(gè)RCT 是英夫利昔單抗與安慰劑對比，1 個(gè)RCT 是阿達(dá)木單抗與安慰劑對比，2 個(gè)RCT 是益賽普與安慰劑對比。基本情況見表1。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量(見表2)

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 藥物療效評價(jià)結(jié)果

（1）ASAS20 13 個(gè)研究報(bào)道了TNF-α抑制劑和安慰劑治療達(dá)到ASAS20 改善的例數(shù)（P=0.01，I2=52%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.55,95%CI(3.40,6.10)]（如圖2所示）。

圖2 達(dá)到ASAS20 改善的例數(shù)

（2）ASAS40 7 個(gè)研究報(bào)道了TNF-α抑制劑和安慰劑治療達(dá)到ASAS40 改善的例數(shù)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.40，I2=4%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.92,95%CI(5.00,9.59)]（如圖3 所示）。

圖3 達(dá)到ASAS40 改善的例數(shù)

（3）ASAS50 4 個(gè)研究報(bào)道了TNF-α抑制劑和安慰劑治療達(dá)到ASAS50 改善的例數(shù)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.43，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=7.52,95%CI(4.25,13.29)]（如圖4 所示）。

圖4 達(dá)到ASAS50 改善的例數(shù)

（4）BASDAI50 8 個(gè)研究報(bào)道了TNF-α抑制劑和安慰劑治療終點(diǎn)BASDAI50 改善的例數(shù)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.11，I2=41%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.83,95%CI(3.01,4.88)]（如圖5 所示）。

圖5 達(dá)到BASDAI50%改善的例數(shù)

（5）紅細(xì)胞沉降率6 個(gè)研究報(bào)道了TNF-α抑制劑和安慰劑治療終點(diǎn)紅細(xì)胞沉降率的差異，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.17，I2=35%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-7.59,95%CI(-9.54,-5.63)]（如圖6 所示）。

圖6 TNF-α抑制劑與安慰劑比較ESR 的差異

（6）C 反應(yīng)蛋白5 個(gè)研究報(bào)道了TNF-α抑制劑和安慰劑治療終點(diǎn)C-反應(yīng)蛋白的差異（P=0.002，I2=76%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-1.36,95%CI(-1.84,-0.88)]（如圖7 所示）。

圖7 TNF-α抑制劑與安慰劑比較CRP 的差異

2.4.2 藥物不良反應(yīng)評價(jià)

（1）注射部位反應(yīng)9 個(gè)研究報(bào)道了TNF-α抑制劑組和安慰劑組注射部位的不良反應(yīng)，其中紅腫、瘙癢等較為常見（I2=59%，P=0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.01,95%CI(0.96,9.44)]（如圖8 所示）。

圖8 TNF-α抑制劑與安慰劑比較注射部位不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

（2）感染8 個(gè)研究報(bào)道了TNF-α抑制劑組和安慰劑組相比發(fā)生感染的差異，其中上呼吸道感染較為常見，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.93），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.45,95%CI(1.10,1.90)]（如圖9 所示）。

圖9 TNF-α抑制劑與安慰劑比較感染發(fā)生率的Meta分析

3 討論

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是以炎性腰背痛為主要特征的自身免疫性疾病。如不經(jīng)及時(shí)治療，患者活動(dòng)將受限，最終喪失勞動(dòng)能力，甚至自理能力。因此，早期診斷和有效的治療能減輕強(qiáng)直性脊柱炎患者的疼痛及家庭負(fù)擔(dān)。2016 年ASAS-EULAR[23]對于高疾病活動(dòng)度的AS 患者推薦使用生物制劑。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)炎癥、免疫反應(yīng)等的多重效應(yīng)細(xì)胞因子，參與骨細(xì)胞的破骨、成纖維細(xì)胞的增生等過程[24]，因此在AS 患者的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。本研究旨在系統(tǒng)評價(jià)目前常用的TNF-α抑制劑對AS 患者的療效及安全性。

本研究共納入17 個(gè)RCT，共2499 例患者，比較了TNF-α抑制劑與安慰劑相比治療強(qiáng)直性脊柱炎患者的有效性和安全性，納入研究所用TNF-α抑制劑包含依那西普、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、英夫利昔單抗和益賽普。結(jié)果表明TNF-α抑制劑與安慰劑相比可顯著改善強(qiáng)直性脊柱炎患者的疼痛、功能及炎性指標(biāo)。納入研究報(bào)道的較為常見的不良反應(yīng)包括注射部位不良反應(yīng)、感染等，所有納入研究均未報(bào)道發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，如：嚴(yán)重感染、腫瘤、結(jié)核等，但以上未報(bào)道的嚴(yán)重不良反應(yīng)可能與隨訪病程較短有關(guān)。因此，提示臨床醫(yī)生應(yīng)在使用TNF-α抑制劑之前進(jìn)行結(jié)核的篩選，并對于免疫力低下，存在感染的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

本系統(tǒng)評價(jià)共納入17 個(gè)RCT，但納入研究的質(zhì)量差異較大。其中6 篇文獻(xiàn)未提及具體的隨機(jī)方法，8 篇文獻(xiàn)未提及是否分配隱藏，2 篇文獻(xiàn)觀察終點(diǎn)時(shí)間較短，分別為6 周和8 周。因此，可能造成選擇性偏倚，并導(dǎo)致臨床異質(zhì)性和結(jié)果的偏倚。此外，納入的17 個(gè)RCT 中，有8 個(gè)RCT 對比的是依那西普與安慰劑相比對AS 患者的療效與安全性，4 個(gè)RCT 是戈利木單抗與安慰劑對比，2 個(gè)RCT 是英夫利昔單抗與安慰劑對比，1 個(gè)RCT 是阿達(dá)木單抗與安慰劑對比，2 個(gè)RCT 是益賽普與安慰劑對比。因此要得到更可靠的證據(jù)，尚需除依那西普外其他類型的TNF-α抑制劑多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)。

綜上所述，TNF-α抑制劑能顯著提高治療有效率，降低紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)的水平，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，對于臨床上高疾病活動(dòng)度的AS 患者可首先考慮。