季潤(rùn)青，張麗華，黃星荷，王斌，白雪珂，高敏，周柯，李靜

根據(jù)最新研究報(bào)告，中國(guó)35 歲以上成年人中心力衰竭（心衰）患者超過(guò)1 300 萬(wàn)例，較20年前增長(zhǎng)44%[1-2]，未來(lái)隨著人口老齡化的發(fā)展，心衰患者的例數(shù)及疾病負(fù)擔(dān)將會(huì)持續(xù)增加。2016年歐洲急性及慢性心衰指南[3]及2018年中國(guó)心衰診斷和治療指南[4]根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），將心衰患者分為射血分?jǐn)?shù)減低的心衰（HFrEF，LVEF＜40%）、射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（HFmrEF，40%≤LVEF＜50%）和射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF，LVEF ≥50%）。歐美研究顯示，上述三種類型心衰在臨床特征及預(yù)后等方面存在較大差異[5]，我國(guó)這方面的數(shù)據(jù)仍較匱乏。既往研究顯示，我國(guó)HFmrEF 患者的臨床特征大多介于HFrEF 患者和HFpEF 患者之間，但冠心病合并比例較高[6]。關(guān)于上述三組患者的預(yù)后，目前還存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)有研究認(rèn)為，三組患者的1年全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]；但也有研究顯示，HFmrEF 患者的預(yù)后好于HFrEF 患者[7]。本研究基于重大慢病國(guó)家注冊(cè)登記研究心衰前瞻隊(duì)列，對(duì)我國(guó)HFrEF、HFmrEF、HFpEF 住院患者的臨床特征、診療情況和預(yù)后進(jìn)行比較。

1 資料與方法

研究設(shè)計(jì)與研究對(duì)象：本研究為一項(xiàng)多中心前瞻隊(duì)列研究[8]，對(duì)全國(guó)20 個(gè)省級(jí)行政區(qū)50 家醫(yī)院2016年8 月至2017年7 月期間主要因心衰住院的18 歲及以上患者進(jìn)行分析，包括初次診斷的心衰和慢性心衰加重患者，排除了因病情嚴(yán)重、精神異?；蛘Z(yǔ)言交流困難等原因無(wú)法進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查的患者以及入院后未檢測(cè)LVEF 的患者。50 家醫(yī)院中，48 家為三級(jí)醫(yī)院，2 家為二級(jí)醫(yī)院。所有入選患者根據(jù)LVEF分為三組：HFrEF 組、HFmrEF 組、HFpEF 組。住院期間對(duì)所有患者進(jìn)行面訪，完成基線問(wèn)卷調(diào)查，并收集住院病歷掃描件，按照統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行中心性數(shù)據(jù)提取，以及采集血樣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查。出院后1 個(gè)月、6 個(gè)月進(jìn)行隨訪，記錄臨床事件發(fā)生情況。本研究獲得所有參加單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

數(shù)據(jù)收集及變量定義：本研究收集入選心衰患者的社會(huì)人口學(xué)特征、吸煙史、血壓、心率、LVEF、NYHA 心功能分級(jí)、既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查、院內(nèi)治療、住院時(shí)長(zhǎng)及自入院起6 個(gè)月內(nèi)死亡等信息。研究按照由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院提供的超聲測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)操作手冊(cè)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)。根據(jù)病歷入院診斷、既往史及出院診斷確定患者的病史。根據(jù)病歷、死亡記錄、國(guó)家死因登記系統(tǒng)等核實(shí)死亡事件?；颊叩难獕?、心率、NYHA心功能分級(jí)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均采用病歷中的第一次記錄信息。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SAS 9.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布連續(xù)變量采用中位數(shù)（P25，P75）描述，組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)，多重比較采用Dwass-Steel-Critchlow-Fligner 法；分類變量用頻數(shù)和百分比描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，多重比較時(shí)采用Bonferroni 法校正α（0.017）。使用Kaplan-Meier 法繪制三組患者的生存曲線，使用log-rank檢驗(yàn)比較三組患者的生存曲線，用Cox 回歸校正患者年齡、性別后，計(jì)算死亡HR。1%（30例）的患者 N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）值缺失，采用均值插補(bǔ)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，三組總體比較P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間兩兩比較P＜0.017 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

入選心衰患者的基本特征（表1）：本研究共入選2 903例心衰患者，排除122例無(wú)LVEF 記錄者，最終2 781例納入分析，其中位年齡67（57，75）歲，女性占37.9%。其中，HFrEF 組患者1 031例（37.1%），HFmrEF 組患者643例（23.1%），HFpEF 組患者1 107例（39.8%）。與HFrEF 組相比，HFpEF 患者年齡更大、女性比例、收縮壓更高，HFmrEF 組介于兩者之間，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.017）。在全部心衰患者中，最常見(jiàn)的合并癥為高血壓（56.4%）、心房顫動(dòng)（29.5%）和糖尿?。?8.3%）。HFmrEF 組和HFpEF 組高血壓、心房顫動(dòng)或缺血性腦卒中的合并比例均高于HFrEF 組，NT-proBNP水平均和NYHA 心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者比例均低于HFrEF 組（P均＜0.017）。

表1 不同左心室射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者的基本特征[例(%)]

入選心衰患者的院內(nèi)治療情況（表2）：HFpEF 組血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、醛固酮受體拮抗劑、β 受體阻滯劑使用率（55.2%、76.4%、64.1%）均低于HFrEF 組（75.8%、90.1%、81.2%），HFmrEF 組位于兩者之間（66.4%、85.1%、74.5%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.017）。在利尿劑使用率上，HFpEF 組低于HFrEF組（91.5% vs.98.1%，P＜0.017），HFmrEF 組（96.6%）與HFrEF 組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.06）。HFrEF組的地高辛使用率高于HFpEF 組和HFmrEF 組（依次為45.6%、26.5%、32.7%，P均＜0.017），而HFpEF組和HFmrEF 組的中成藥使用率均高于HFrEF 組（依次為62.2%、63.3%、53.5%，P均＜0.017）。

表2 不同左心室射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者的院內(nèi)治療情況

入選心衰患者的臨床結(jié)局：全部心衰患者的中位住院時(shí)長(zhǎng)為10（7，13）d，6 個(gè)月全因死亡率為9.5%，三組患者的生存曲線見(jiàn)圖1。Log-rank 檢驗(yàn)顯示，在未校正的情況下，HFpEF 組死亡率低于HFrEF 組（P＜0.01），HFmrEF 組與HFrEF 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.10）。校正患者的年齡、性別后，HFmrEF 組（HR=0.696，95%CI：0.510～0.951，P=0.02）和HFpEF組（HR=0.493，95%CI：0.366～0.665，P＜0.01）的6 個(gè)月全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均低于HFrEF 組，見(jiàn)表3。

表3 不同左心室射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者的住院時(shí)長(zhǎng)與入院6 個(gè)月死亡情況

圖1 不同左心室射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者的Kaplan-Meier 生存曲線

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)全國(guó)50 家醫(yī)院2 781例心衰住院患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，與HFrEF 組相比，HFpEF 組患者的年齡和女性比例均較高，HFmrEF組介于兩者之間。HFpEF 組和HFmrEF 組中高血壓、心房顫動(dòng)、缺血性腦卒中患者的比例高于HFrEF組。在三組中，HFmrEF 組的冠心病合并比例最高。對(duì)于HFmrEF、HFpEF 患者，目前缺乏明確有效的治療藥物，但大多數(shù)患者接受了對(duì)癥治療和針對(duì)HFrEF 有效的治療。HFpEF 組和HFmrEF 組的6 個(gè)月全因死亡率低于HFrEF 組。

本研究顯示，三組心衰患者的臨床特征有差異。HFpEF 組患者的年齡較大，女性比例較高，與既往研究結(jié)論一致[6,9-10]。既往國(guó)外研究顯示，HFrEF組中冠心病患者的比例最高[10-13]，但本研究顯示，HFpEF 組和HFmrEF 組中冠心病合并比例高于HFrEF 組，與國(guó)內(nèi)研究結(jié)論一致[6]；可能的原因：與國(guó)外研究相比，本研究入選的患者相對(duì)年輕，高血壓、糖尿病合比例較低，且HFmrEF、HFpEF 患者比例較高。

在本研究中，三組患者院內(nèi)藥物治療模式大致相同，但用藥比例存在差異。HFrEF 組ACEI 或ARB、醛固酮受體拮抗劑、β 受體阻滯劑和利尿劑的使用與指南推薦基本一致[3-4]。而對(duì)于HFmrEF、HFpEF 患者，雖然指南沒(méi)有明確的治療推薦，但這兩組中ACEI 或ARB、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的使用比例也較高。一方面，HFmrEF 患者和HFpEF 患者合并高血壓和冠心病等疾病的比例較高，醫(yī)生根據(jù)病因治療使用這些藥物。另一方面，一些觀察性研究或臨床研究的事后分析表明，HFmrEF 或HFpEF 患者可能能從這些藥物中獲益，例如，一項(xiàng)Meta分析表明，β 受體阻滯劑可以改善竇性心律HFrEF、HFmrEF 患者的預(yù)后[14]；瑞典心衰注冊(cè)登記研究顯示，ACEI 或ARB 可以降低LVEF ≥40%患者的全因死亡率[15]；基于TOPCAT研究的一項(xiàng)事后分析顯示，對(duì)于LVEF 為45%～50%的心衰患者，螺內(nèi)酯可降低由心原性死亡、心臟驟停及心衰再住院組成的復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示螺內(nèi)酯可能降低HFmrEF 患者的不良心血管事件發(fā)生率[16]。但這些藥物究竟能否改善HFmrEF、HFpEF 患者的預(yù)后，未來(lái)還需要開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證。

本研究顯示，全部心衰患者的6 個(gè)月全因死亡率為9.5%，低于國(guó)外報(bào)道[17-18]，考慮主要原因是國(guó)外研究入選的患者年齡較大，冠心病、高血壓、心房顫動(dòng)等疾病的合并比例也較高，因此死亡率偏高。在本研究中，HFmrEF 組和HFpEF 組患者的6個(gè)月全因死亡率低于HFrEF 組。既往國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入1 000 余例心衰住院患者的單中心回顧性研究顯示，三組心衰患者的2年全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]，但該研究失訪率近17%，可能存在偏倚[19]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心注冊(cè)登記研究報(bào)告，HFmrEF 患者的1年全因死亡率低于HFrEF 患者[7]，本研究結(jié)果與之一致。國(guó)外的許多研究得出了相似的結(jié)論，例如，ASCEND-HF 研究對(duì)患者性別、年齡進(jìn)行匹配后發(fā)現(xiàn)，HFrEF 組的180 d 死亡率（18.4%）高于HFpEF組（14.1%，P=0.06）和HFmrEF 組（13.1%，P=0.01）[17]。這表明，LVEF 對(duì)于預(yù)測(cè)心衰患者的預(yù)后仍然具有重要意義，能為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)HFmrEF 和HFpEF 提供參考依據(jù)。

本研究對(duì)三組心衰患者的特征進(jìn)行了比較全面的比較，需要指出的是，本研究的協(xié)作醫(yī)院主要為三級(jí)醫(yī)院，僅覆蓋2 家二級(jí)醫(yī)院，因此研究對(duì)象主要代表我國(guó)大醫(yī)院收治的心衰患者。本研究入選患者均須簽署知情同意書(shū)，入院時(shí)病情危重的患者可能因無(wú)法及時(shí)簽署知情同意書(shū)而未能入選，但這是前瞻性研究普遍存在的問(wèn)題。此外，盡管本研究已經(jīng)提供了統(tǒng)一的操作手冊(cè)和標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)，LVEF 測(cè)量仍可能受超聲科醫(yī)生操作的影響。

總之，本研究顯示，在全部心衰住院患者中，HFpEF 患者和HFmrEF 患者分別占四成和近四分之一。HFpEF 患者和HFmrEF 患者的臨床特征與HFrEF 患者不同，但治療模式相似，出院6 個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)均低于HFrEF 患者。

協(xié)作醫(yī)院（課題負(fù)責(zé)人）名單（按醫(yī)院名稱首字拼音排序）：鞍山市長(zhǎng)大醫(yī)院（金湘），包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（孫剛），北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院（方雪花），本溪市金山醫(yī)院（修國(guó)權(quán)），大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院（于勤），廣東省人民醫(yī)院（陳紀(jì)言），廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院（伍廣偉），廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院番禺院區(qū)（崔永生），河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院（李方江），呼倫貝爾市人民醫(yī)院（崔仲華），湖南省腦科醫(yī)院（邢祖忠），吉林大學(xué)第一醫(yī)院（鄭楊），吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院（楊萍），濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（張金國(guó)），昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（蔡紅雁），樂(lè)清市人民醫(yī)院（虞旭東），馬鞍山市中心醫(yī)院（錢鈞），南充市中心醫(yī)院（王浩宇），南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院（唐慧芳），內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院（李永東），內(nèi)蒙古國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院（莫日根圖），內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院（劉娟），內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院（韓雅君），內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院（蘇和），寧波市第一醫(yī)院（崔翰斌），濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院（王恒亮），青島阜外心血管病醫(yī)院（姜先雁），青海省心腦血管病?？漆t(yī)院（馬曉峰），三六三醫(yī)院（寧?kù)n），廈門市心血管病醫(yī)院（戴翠蓮），山西省汾陽(yáng)醫(yī)院（李莉），山西省曲沃縣人民醫(yī)院（武振林），山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（楊慧宇），沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院（栗印軍），沈陽(yáng)市第一人民醫(yī)院（徐?。蜿?yáng)市蘇家屯區(qū)中心醫(yī)院（車航），首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院西區(qū)（魏妤），太原市中心醫(yī)院（陳小平），西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（任潔），西安市第一醫(yī)院（紀(jì)玉強(qiáng)），西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院（周瑤），新民市人民醫(yī)院（齊麗薇），新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院（王志方），徐州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（武維恒），徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（李東野），浙江省臺(tái)州醫(yī)院（江建軍），浙江醫(yī)院（嚴(yán)靜），鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院（付新），中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院（張宇輝），重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（羅素新）

利益沖突：李靜聲明，其通過(guò)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“阜外醫(yī)院”）獲得中國(guó)政府研究基金，開(kāi)展心血管疾病預(yù)防與診療領(lǐng)域的研究；通過(guò)國(guó)家心血管病中心與安進(jìn)公司開(kāi)展研究合作，進(jìn)行Omecamtiv Mecarbil 療效評(píng)價(jià)多中心試驗(yàn)及血脂異?；颊咦?cè)登記研究；通過(guò)阜外醫(yī)院與賽諾菲公司開(kāi)展研究合作，進(jìn)行索格列凈療效評(píng)價(jià)多中心試驗(yàn)；通過(guò)阜外醫(yī)院與英國(guó)牛津大學(xué)開(kāi)展研究合作，進(jìn)行恩格列凈療效評(píng)價(jià)多中心試驗(yàn)。其余作者均聲明不存在利益沖突