郭玉凡，王澤榮，路超，焦利東，杜國(guó)良，王平，俞夢(mèng)越，賈海蓮

糖代謝異常與冠心病的發(fā)生、發(fā)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[1]。既往研究顯示，高血糖是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]?；颊咴谛募」Ｋ兰毙云诘难峭鶓?yīng)激性升高[3]，但其預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的價(jià)值十分有限。糖化血紅蛋白（HbA1c）是評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，2010年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指南推薦應(yīng)用HbA1c≥6.5%診斷糖尿病，HbA1c5.7%～6.4%為糖尿病前期[4]。我國(guó)目前尚未推薦單一應(yīng)用HbA1c進(jìn)行糖代謝異常的診斷。研究證實(shí)，由HbA1c界定的不同糖代謝水平的急性心肌梗死患者的臨床轉(zhuǎn)歸各有不同，與隨機(jī)血糖相比，HbA1c能更好反映患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[5]。目前，有關(guān)中國(guó)人群糖代謝水平對(duì)STEMI 患者PCI 預(yù)后價(jià)值的研究仍較少。本研究通過(guò)單中心隨訪觀察，比較以HbA1c定義的不同糖代謝水平的STEMI 患者PCI遠(yuǎn)期預(yù)后的差異，并探討基線HbA1c水平對(duì)患者M(jìn)ACE 發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為單中心回顧性臨床研究，連續(xù)性納入2010年1 月至2015年12 月于安陽(yáng)市中醫(yī)院心內(nèi)科行PCI 的STEMI 患者共1 409例，排除冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死、合并嚴(yán)重感染或惡性腫瘤、基線HbA1c數(shù)據(jù)缺失的患者，共1 311例進(jìn)入隨訪，排除失訪患者83例后，最終入選1 228例進(jìn)行數(shù)據(jù)分析（隨訪率93.6%）。按照糖代謝水平，將入選患者分為正常糖代謝組（HbA1c≤5.6%，n=415）、糖尿病前期組（HbA1c5.7%～6.4%，n=285）及糖尿病組（已知或新診斷的糖尿病，n=528）?；颊咴\斷STEMI明確后，若發(fā)病時(shí)間＜12 h，啟動(dòng)綠色通道行急診PCI；若發(fā)病時(shí)間≥12 h，入院后擇期行延遲PCI。冠狀動(dòng)脈造影及PCI 操作由術(shù)者按規(guī)范流程完成，術(shù)者將根據(jù)病變情況決定置入支架的類型和數(shù)目，并決定是否行藥物球囊擴(kuò)張、血栓抽吸、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏以及非口服抗凝劑的應(yīng)用。依據(jù)現(xiàn)有指南標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有患者進(jìn)行圍術(shù)期管理及用藥，術(shù)后予標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療至少1年。

1.2 資料收集

本研究資料來(lái)源安陽(yáng)市中醫(yī)院心內(nèi)科數(shù)據(jù)庫(kù)中心，從臨床病歷、實(shí)驗(yàn)室報(bào)告和PCI 記錄中收集患者的基線特征，包括一般情況、冠心病危險(xiǎn)因素、化驗(yàn)結(jié)果和介入治療情況。無(wú)論患者既往有無(wú)糖尿病，入院后均采用免疫比濁法常規(guī)檢測(cè)HbA1c。檢測(cè)空腹時(shí)生化指標(biāo)，包括血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血肌酐（Scr）等。應(yīng)用改良MDRD 公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。記錄N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）及肌鈣蛋白I（TnI）的峰值水平。根據(jù)造影結(jié)果計(jì)算冠狀動(dòng)脈病變的Gensini 評(píng)分，每支血管以最嚴(yán)重狹窄處為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分（狹窄直徑＜25%計(jì)1分，25%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)4分，76%～90%計(jì)8分，91%～99%計(jì)16分，100%閉塞計(jì)32分）。按病變位置將以上得分乘以相應(yīng)系數(shù)（左主干×5；左前降支近段×2.5，中段×1.5，遠(yuǎn)段×1；第一對(duì)角支×1，第二對(duì)角支×0.5；左回旋支近段×2.5，遠(yuǎn)段×1，后降支×1，后側(cè)支×0.5；右冠狀動(dòng)脈近、中、遠(yuǎn)段和后降支均×1），以上病變血管的得分總和即為Gensini 評(píng)分[6]。

1.3 終點(diǎn)事件

所有患者以PCI 后當(dāng)天為起點(diǎn)，住院期間、出院1 個(gè)月、6 個(gè)月及此后每年由心內(nèi)科隨訪團(tuán)隊(duì)定期電話或門診隨訪患者，隨訪時(shí)間為5年。記錄MACE 的發(fā)生情況及具體時(shí)間，事件由兩個(gè)心內(nèi)科醫(yī)師獨(dú)立核對(duì)。本研究終點(diǎn)（MACE）是由全因死亡、非致死性心肌梗死和非計(jì)劃血運(yùn)重建組成的復(fù)合終點(diǎn)。心肌梗死診斷依據(jù)第三版心肌梗死全球定義[7]，伴心肌酶升高和心肌缺血依據(jù)。血運(yùn)重建定義為缺血癥狀或事件驅(qū)動(dòng)的對(duì)任一病變進(jìn)行的血運(yùn)重建治療，包括PCI 和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析，偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。采用Kaplan-Meier 法繪制各組患者累積MACE 發(fā)生率的曲線，組間比較采用log-rank 檢驗(yàn)。采用單因素及多因素Cox 回歸分析評(píng)估糖代謝水平及基線HbA1c水平對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，計(jì)算HR 及95%CI。將三組患者基線分布不均衡或有預(yù)后意義的指標(biāo)納入多因素回歸模型以校正混雜因素對(duì)結(jié)果的干擾，包括協(xié)變量年齡、性別、高血壓、高脂血癥、延遲PCI 及冠狀動(dòng)脈病變Gensini 評(píng)分。計(jì)算校正后的HR。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床資料的比較（表1）

表1 三組患者臨床資料的比較（±s）

表1 三組患者臨床資料的比較（±s）

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；HbA1c：糖化血紅蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；eGFR：估算腎小球?yàn)V過(guò)率；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；TnI：肌鈣蛋白I；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；MACE：主要不良心血管事件。直接PCI：發(fā)病至PCI 干預(yù)時(shí)間＜12 h；延遲PCI：發(fā)病至PCI 干預(yù)時(shí)間≥ 12 h。甘油三酯、NT-proBNP 及TnI 為偏態(tài)分布，以中位數(shù)（P25，P75）表示。與正常糖代謝組相比*P＜0.05；與糖尿病前期組相比ΔP＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

與正常糖代謝組相比，糖尿病前期組及糖尿病組患者女性占比更多，年齡更大，既往PCI 比例更高，且TG 更高，eGFR 更低，接受直接PCI 的比例更高（P均＜0.05）。此外，糖尿病組患者合并高血壓的比例更高，其三支病變和左主干病變的嚴(yán)重程度亦顯著高于另兩組患者（P均＜0.05）。糖尿病組患者Gensini 評(píng)分較正常糖代謝組更高（P＜0.05）。三組患者在其他基線資料上的差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P均＞0.05）。

2.2 糖代謝水平對(duì)預(yù)后的影響

糖尿病組PCI 后5年的MACE、全因死亡、非致死性心肌梗死、非計(jì)劃血運(yùn)重建的發(fā)生率均顯著高于正常糖代謝組（P均＜0.05）。糖尿病前期組發(fā)生各項(xiàng)終點(diǎn)事件的比率均高于正常糖代謝組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。Kaplan-Meier曲線顯示，糖尿病組5年累積MACE 的發(fā)生率明顯高于正常糖代謝組及糖尿病前期組，而后兩組的MACE 發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

圖1 不同糖代謝水平STEMI 患者5年累積MACE 發(fā)生率的Kaplan-Meier 曲線

2.3 基線HbA1c 水平對(duì)患者M(jìn)ACE 發(fā)生的影響

以正常糖代謝組為參照，在多因素校正后，糖尿病組PCI 后5年MACE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（HR=2.24，95% CI：1.31～3.85，P=0.003），而糖尿病前期組風(fēng)險(xiǎn)有所增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.34，95% CI：0.69～2.58，P=0.382）（表2）。

表2 糖代謝水平對(duì)STEMI 患者M(jìn)ACE 影響的Cox 回歸分析

根據(jù)HbA1c四分位間距將患者分為Q1～Q4，Q1：HbA1c＜5.5%（n=303），Q2：HbA1c5.6%～5.8%（n=306），Q3：HbA1c5.9%～6.4%（n=310），Q4：HbA1c≥6.5%（n=309）。Kaplan-Meier 曲線顯示，患者M(jìn)ACE 的發(fā)生率隨HbA1c水平的升高而逐漸上 升（Q1～Q4：5.6%，10.5%，14.5%，18.8%；總體log-rankP＜0.001）。多因素校正后，Q2～Q4 相比于Q1 發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)依次增加（Q2：HR=1.32，95%CI：0.66～2.65，P=0.422；Q3：HR=1.35，95%CI：0.97～1.88，P=0.067；Q4：HR=2.63，95%CI：1.45～4.77，P=0.001）（表2）。對(duì)于整個(gè)人群，基線HbA1c水平升高是MACE 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HbA1c每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，HR=1.16，95%CI：1.03～1.34，P=0.005），見圖2。

圖2 HbA1c 水平與STEMI 患者5年累積MACE 發(fā)生率的Kaplan-Meier 曲線

3 討論

HbA1c可有效反映機(jī)體4～8 周的平均血糖水平，與患者是否空腹、是否使用胰島素等因素?zé)o關(guān)，且不受應(yīng)激狀態(tài)和近期飲食的影響，可在任何時(shí)間檢測(cè)，是評(píng)估患者長(zhǎng)期血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)。ADA 指南已推薦HbA1c≤5.6%為正常糖代謝水平，HbA1c5.7～6.4%為糖尿病前期狀態(tài)，HbA1c≥6.5%即可診斷為糖尿病[4]。近年來(lái)，HbA1c在STEMI 患者中的應(yīng)用越來(lái)越受到重視，HbA1c不僅能有效反映患者近期的糖代謝水平，更與患者M(jìn)ACE 的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。糖尿病增加MACE 風(fēng)險(xiǎn)已成共識(shí)，而糖尿病前期狀態(tài)對(duì)心血管預(yù)后的影響尚不甚明確。本研究入選真實(shí)世界中連續(xù)行PCI 后的STEMI 患者，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，驗(yàn)證了以HbA1c定義的糖代謝水平對(duì)患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響，同時(shí)探討了基線HbA1c水平對(duì)心血管結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為臨床決策提供參考。

本研究發(fā)現(xiàn)基線HbA1c越高，患者冠狀動(dòng)脈病變?cè)斤@著。既往研究亦證實(shí)HbA1c水平與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重度呈正相關(guān)[9]。HbA1c升高的背后是長(zhǎng)期的血糖控制不佳及胰島素抵抗，這可進(jìn)一步引發(fā)高凝狀態(tài)、血脂紊亂、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等一系列連鎖反應(yīng)，并最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變加重、惡化[10]。此外，高血糖可使血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[9]，這些因素均限制了血運(yùn)重建給患者帶來(lái)的心血管獲益，致使其遠(yuǎn)期預(yù)后不佳。

本研究單用HbA1c界定了糖代謝正常、糖尿病前期和糖尿病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病前期患者的遠(yuǎn)期預(yù)后效果相較糖代謝正常患者略有不佳，而糖尿病患者的預(yù)后明顯不佳。流行病學(xué)研究已充分證實(shí)糖尿病患者M(jìn)ACE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非糖尿病患者[5]，且糖尿病是STEMI 患者PCI 后預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。糖尿病前期作為正常糖代謝與糖尿病的中間狀態(tài)，可近似于口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中的空腹血糖受損與糖耐量異常，其臨床轉(zhuǎn)歸具有一定的特殊性，目前尚無(wú)定論。Selvin 等[11]研究發(fā)現(xiàn)大部分糖尿病前期患者存在亞臨床心肌損傷（間隔6年檢測(cè)超敏肌鈣蛋白T 升高≥14 ng/L），此類患者在長(zhǎng)期隨訪中發(fā)生冠心病、心力衰竭及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于正常糖代謝患者。Kok 等[12]隨訪了2 362例行PCI 的非糖尿病患者，結(jié)果顯示糖尿病前期患者術(shù)后1年MACE 的發(fā)生率明顯高于正常糖代謝患者（11.1% vs.5.7%，P＜0.001；校正后HR=2.0，95%CI：1.4～3.0）。但有研究指出糖尿病前期并非心血管預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在STEMI 人群中，糖尿病前期對(duì)預(yù)后的影響其實(shí)為中性。Tian 等[14]納入了4 787例非糖尿病的STEMI患者，結(jié)果顯示糖尿病前期患者30 d 內(nèi)MACE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與正常糖代謝患者相當(dāng)（校正后HR=1.00，95%CI：0.86～1.16）。Shin 等[15]入選了2 470例 行PCI 的非糖尿病STEMI 患者，結(jié)果顯示糖尿病前期與正常糖代謝患者1年累積MACE 發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6.7 vs.6.0%，P=0.616）。

本研究顯示STEMI 患者PCI 后累積MACE 的發(fā)生率隨HbA1c水平升高而逐漸上升，多因素校正后，高HbA1c水平仍是遠(yuǎn)期預(yù)后不佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，此結(jié)果與既往研究相符。對(duì)于非糖尿病患者，HbA1c相比于空腹血糖能更好地預(yù)測(cè)糖尿病的發(fā)生，且HbA1c水平與患者心血管疾病的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[16]。Timmer 等[17]亦證實(shí)基線HbA1c升高是非糖尿病STEMI 患者1年內(nèi)全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于糖尿病患者，基線HbA1c升高意味著患者近期血糖控制欠佳，其預(yù)后相對(duì)較差[18]。Svensson 等[19]納入了24 752例使用二甲雙胍初始降糖的糖尿病患者，并發(fā)現(xiàn)患者HbA1c的靶目標(biāo)值越低或HbA1c降幅越大，其心血管獲益就越顯著。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)也有研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)。王歡歡等[20]的研究指出,在接受 PCI 的無(wú)糖尿病病史的冠心病患者中，入院 HbA1c水平是2年MACE 發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。許連軍等[21]的研究也表明，高血糖是急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者全因死亡和心原性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。需要指出的是，單憑基線HbA1c預(yù)測(cè)非糖尿病或糖尿病患者M(jìn)ACE 的價(jià)值仍較局限，而動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HbA1c變化對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估無(wú)疑更有意義[22]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，研究結(jié)論仍需多中心、大規(guī)模的數(shù)據(jù)加以論證。其次，本研究盡管使用多因素回歸模型對(duì)結(jié)果進(jìn)行了校正，但仍可能有其他潛在的混雜因素對(duì)結(jié)果造成影響。此外，本研究?jī)H有入院HbA1c結(jié)果，并未記錄到HbA1c的變化，致使患者在隨訪期間整體的血糖控制情況未能被充分挖掘。

綜上所述，對(duì)于行PCI 的STEMI 患者，糖尿病前期對(duì)心血管預(yù)后有一定的消極影響，而糖尿病是患者遠(yuǎn)期預(yù)后不佳的重要危險(xiǎn)因素。無(wú)論有無(wú)糖尿病，STEMI 患者應(yīng)推薦常規(guī)篩查HbA1c，這不僅有助于患者遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)估，更有助于患者后續(xù)治療方案的制定。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突