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        鼻咽癌患者經(jīng)調(diào)強(qiáng)放療序貫抗PD-1免疫治療后甲狀腺功能減退的影響因素

        2021-09-03 02:42:26王瑞蓮譚錦云盧梓榮劉慧馮建輝鄭榮輝
        實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2021年16期
        關(guān)鍵詞:免疫治療放射治療鼻咽癌

        王瑞蓮 譚錦云 盧梓榮 劉慧 馮建輝 鄭榮輝

        1廣州市天河區(qū)石牌街華師社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(廣州510631);2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(廣州510095)

        鼻咽癌(nasopharygeal carcinoma,NPC)好發(fā)于我國(guó)廣東、福建等南方沿海地區(qū)。鼻咽癌初診患者中近60%已經(jīng)是中晚期,約5% ~11%已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1];無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者調(diào)強(qiáng)放射治療后,約5%~15%患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā),15% ~30%發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2-3]。放射治療是鼻咽癌患者的首選治療方法,局部晚期患者常規(guī)聯(lián)合化療,目前取得較好療效,5年生存率超過80%[2]??筆D-1 免疫治療用于臨床治療僅有幾年時(shí)間,在鼻咽癌治療領(lǐng)域起步更晚,直到免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗PD-1 免疫治療近年成為腫瘤系統(tǒng)性治療的一大熱點(diǎn)[4],2020年CSCO 指南也正式推薦PD-1 抑制劑用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌的一線及二線治療,并且用于局部晚期鼻咽癌一線治療(放療前、中或放療后)的臨床研究也在廣泛開展,初步結(jié)果顯示具有較好的應(yīng)用前景[5]。

        甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌器官,鼻咽癌根治放療常規(guī)需照射頸部淋巴區(qū),不可避免會(huì)照射到甲狀腺,導(dǎo)致甲狀腺放射損傷。研究報(bào)道調(diào)強(qiáng)放療后甲減發(fā)生中位時(shí)間為放療后1.4 ~1.8年,發(fā)生率在22% ~29%[6-7]。與此同時(shí),抗PD-1 免疫治療藥物也導(dǎo)致甲狀腺功能減退[8],在頭頸部腫瘤中的發(fā)生率較高(6.8%~16%)[9-10]。

        隨著抗PD-1 免疫治療在鼻咽癌綜合治療應(yīng)用的不斷增加,抗PD-1 免疫治療與放射治療所致甲狀腺功能減退是否存在協(xié)同加重風(fēng)險(xiǎn),該問題成為專家關(guān)注的焦點(diǎn)之一,目前尚無統(tǒng)一定論。本研究擬納入在放療后有接受抗PD-1 免疫治療的66 例鼻咽癌患者,分析其治療后發(fā)生甲狀腺功能減退的情況并分析相關(guān)危險(xiǎn)因素,以期為臨床診治提供一定參考價(jià)值。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選取2017年1月至2021年1月期間在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行放療及抗PD-1免疫治療的鼻咽癌患者66 例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)活組織病理學(xué)檢查確診為鼻咽癌,依據(jù)WHO 病理分型標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ型角化鱗狀細(xì)胞癌,Ⅱ型分化型非角化鱗狀細(xì)胞癌,Ⅲ型未分化型非角化鱗狀細(xì)胞癌;(2)接受放射治療,且放療后有使用PD-1 免疫抑制劑治療患者;(3)PS 評(píng)分0 ~2 分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)治療前甲狀腺功能異?;蛴杏绊懠谞钕俟δ艿南嚓P(guān)疾病或手術(shù)史(良性甲狀腺結(jié)節(jié)除外);(2)既往曾有過頭頸部放射治療;(3)既往有下丘腦、垂體等對(duì)甲狀腺激素軸影響的疾病;(4)臨床資料不完整患者?;颊吣挲g17~72 歲,中位年齡47.5 歲;男53 例,女13 例。臨床分期定義為初次治療時(shí)候的分期,根據(jù)UICC/AJCC 第8 版TNM 分期系統(tǒng)進(jìn)行判定。根據(jù)是否發(fā)生甲狀腺功能減退分為甲減組和非甲減組,兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),所有患者在治療開始前都簽署了書面知情同意書。

        表1 患者基線資料Tab.1 Baseline characteristics of patients ±s

        表1 患者基線資料Tab.1 Baseline characteristics of patients ±s

        項(xiàng)目性別(例)甲減組(n=18)非甲減組(n=48)P 值0.317女男5 8 13 40年齡<40 歲40 ~60 歲≥60 歲吸煙(例)0.856 5 10 3 16 12 9 0.667否是13 5 32 16飲酒(例)0.547否是17 43 BMI<18.5 kg/m2 18.5 ~24 kg/m2≥24 kg/m2甲狀腺結(jié)節(jié)(例)1 1 5 2 0.964 11 6 29 17 0.463無有16 39 T 分期(例)0.601 1 2 3 4 9 2 7 26 13 N 分期(例)0.218 0 1 2 3 2 1 5 7 5 0 6 9 3 1 7 20 20 M 分期(例)0.116 0 1 15 30 18臨床分期(例)Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期TG(mmol/L)LDH(U/L)PLT(109/L)Dmean(Gy)V35(%)V40(%)V45(%)V50(%)V55(%)V60(%)3 2 7 9 0.190 1 2.56±0.34 538.25±282.32 240.75±21.31 5 117.53±245.16 98.42±2.68 94.04±7.35 78.16±13.47 58.78±15.39 30.22±10.99 1.57±1.32 13 34 1.36±0.12 181.75±11.16 277.54±17.98 4 902.66±712.48 92.55±16.22 85.55±19.88 73.20±21.84 56.16±22.74 31.33±18.99 5.03±8.37 0.156 0.108 0.217 0.472 0.456 0.341 0.587 0.782 0.888 0.371

        1.2 放射治療及化學(xué)治療 患者取仰臥位后由頭頸肩熱塑膜面罩固定,行增強(qiáng)CT 掃描定位(范圍從顱頂至鎖骨頭下緣2 cm),掃描層厚為3 ~5 mm。勾畫靶區(qū)時(shí)參考MRI 圖像:GTVnx 為原發(fā)腫瘤侵犯范圍及咽后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié),GTVnd 為頸部轉(zhuǎn)移陽(yáng)性淋巴結(jié),CTV1 為原發(fā)病灶周圍及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危區(qū)域,CTV2 為原發(fā)病灶周圍及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移低危區(qū)域。新輔助化療后GTVnx 勾畫參考化療前磁共振檢查所見原發(fā)腫瘤范圍,GTVnd 依照新輔助化療后復(fù)查磁共振縮小的頸部轉(zhuǎn)移陽(yáng)性淋巴結(jié)進(jìn)行邊界勾畫,CTV1 為GTV 外擴(kuò)5 ~10 mm,同時(shí)包括整個(gè)鼻咽黏膜及黏膜下5 mm,外擴(kuò)范圍根據(jù)臨床和解剖結(jié)構(gòu)特殊作適當(dāng)調(diào)整。PTV 為相應(yīng)臨床靶區(qū)外擴(kuò)3 ~5 mm,當(dāng)臨近重要組織如腦干或脊髓時(shí),邊界可縮小到1 ~2 mm,頸部臨近皮膚處PTV 勾畫不超出皮膚。靶區(qū)處方劑量分別為:PGTVnx:68 ~70 Gy/30 ~33 F,PGTVnd:66 ~68 Gy/30 ~33 F,PCTV1:60 ~64 Gy/30 ~33 F,PCTV2:54 ~58 Gy/30 ~33 F,6 ~7 周完成。制定放療計(jì)劃采用三維適形調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃系統(tǒng)(Pinnacle:TPS,Philips),應(yīng)用6MV X 線直線加速器進(jìn)行放射治療。

        66 例鼻咽癌患者在放射治療前均采用鉑類為基礎(chǔ)2-3 藥聯(lián)合化療方案,放療同期采用鉑類單藥化療,放療后患者序貫抗PD-1 免疫治療,其中43 例患者在使用免疫治療時(shí)聯(lián)合以鉑類或紫杉類藥物為基礎(chǔ)的單藥或者雙藥化學(xué)治療。

        1.3 抗PD-1 免疫治療 所有患者均接受抗PD-1免疫治療,用藥包括卡瑞利珠單抗200 mg(13 例),特瑞普利單抗240 mg(31例),替雷麗珠單抗200 mg(8 例),信迪利單抗200 mg(10 例),帕博利珠單抗200 mg(4 例),每三周一次,直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)。

        1.4 指標(biāo)觀察 一般資料由患者病歷資料整理得出,包括:(1)年齡、性別、吸煙、飲酒、BMI、有無甲狀腺結(jié)節(jié)、分期;(2)治療方式,包括:化療、放療、免疫治療;(3)血液學(xué)指標(biāo):治療前甘油三酯、血小板、LDH 水平;(4)放射治療相關(guān)參數(shù):計(jì)算并收集甲狀腺平均劑量Dmean、接受超過x Gy 的甲狀腺體積百分比[Vx(%)、x=35、40、45、50、55、60]的數(shù)據(jù)。通過檢測(cè)血液中TSH、fT3 和fT4 水平評(píng)估甲狀腺功能,從放療結(jié)束及免疫治療開始,第1年每3 個(gè)月隨訪一次,第2年每6 個(gè)月隨訪一次,此后每年在隨訪時(shí)進(jìn)行一次檢測(cè)。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示;影響因素分析采用多因素logistic 回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 一般情況 本研究納入66 例鼻咽癌患者,其中包括20 例局部晚期患者、15 例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、10 例局部復(fù)發(fā)及21 例初治轉(zhuǎn)移患者。66 例患者中有18 例發(fā)生不同程度甲狀腺功能減退,總發(fā)生率為27.3%,其中,3 例(4.5%)在放療結(jié)束至免疫治療開始前出現(xiàn),15 例(23.8%)在使用免疫治療后出現(xiàn),發(fā)生甲狀腺功能減退距放療結(jié)束的中位時(shí)間為19.5 個(gè)月,距免疫治療開始的中位時(shí)間為3 個(gè)月。免疫治療開始后3、6、9、12 個(gè)月的甲減發(fā)生率分別為9.09%、18.18%、21.21%、22.72%。見圖1。

        圖1 鼻咽癌患者放療序貫免疫治療與單純放化療、免疫治療的甲狀腺功能減退發(fā)生率比較Fig.1 Comparison of the incidence of hypothyroidism in patients with nasopharyngeal carcinoma treated with radiotherapy sequential immunotherapy compared with radiotherapy and chemotherapy alone

        2.2 鼻咽癌放療與免疫治療后甲狀腺功能減退的多因素分析 治療前甲狀腺結(jié)節(jié)與血液LDH 水平是鼻咽癌患者放療序貫免疫治療后甲狀腺功能減退的危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表2。

        表2 鼻咽癌放療和免疫治療后甲狀腺功能減退的多因素logistic 回歸分析Tab.2 Restlts of multivariate logistic regression analysis of hypothyroidism after radiotherapy and immunotherapy for nasopharyngeal carcinoma

        2.3 預(yù)測(cè)甲狀腺功能減退的危險(xiǎn)因素分析 通過多因素分析可得出放療聯(lián)合免疫治療后鼻咽癌患者甲狀腺功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素:有無甲狀腺結(jié)節(jié)及治療前LDH 水平。通過繪制聯(lián)合二者的ROC 曲線,計(jì)算得出曲線下面積(AUC)為0.853,提示上述兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)能力較好。見圖2,表3。

        表3 各指標(biāo)AUC 值Tab.3 The AUC value of each factor 檢測(cè)變量

        圖2 各指標(biāo)ROC 曲線Fig.2 The ROC curve of each factor

        3 討論

        在頭頸部腫瘤放射治療中,甲狀腺是被照射的關(guān)鍵器官,電離輻射導(dǎo)致甲狀腺炎癥性變化,并可能引起甲狀腺功能異常變化,導(dǎo)致甲狀腺功能減退[13-15]。由于鼻咽癌惡性度高,頸淋巴轉(zhuǎn)移率高,甲狀腺區(qū)預(yù)防照射普遍[16-17],且垂體也常在預(yù)防照射范圍內(nèi),因此放療后甲減發(fā)生率較其他頭頸部惡性腫瘤明顯升高。LEE 等[11]研究中,納入149 例經(jīng)過調(diào)強(qiáng)放療的非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者,有33 例(22.1%)發(fā)生生化性甲減,生化性甲減的1年和2年發(fā)病率分別為4.0%和12.1%。本研究中納入的66 例患者均使用IMRT 或VMAT 放療技術(shù),截至免疫治療開始前,中位隨訪時(shí)間為7.8個(gè)月,生化性甲減發(fā)生率為4.5%,與LEE 等[11]研究相接近。

        近年來放療和免疫治療藥物的結(jié)合給腫瘤患者帶來了新的希望,越來越多的臨床前和臨床數(shù)據(jù)涉及放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的結(jié)合[18-19],鼻咽癌患者在既往接受過調(diào)強(qiáng)放療患者后續(xù)行抗PD-1 免疫治療,放療與免疫治療是否協(xié)同增加患者甲減發(fā)生的幾率,目前暫未見相關(guān)研究報(bào)道。本研究66 例患者調(diào)強(qiáng)放療中位7.8 個(gè)月時(shí)生化甲減發(fā)生率僅為4.5%,但在接受抗PD-1 免疫治療后的3 個(gè)月與6 個(gè)月時(shí)間點(diǎn)上,生化甲減發(fā)生率分別上升至9.09%與18.18%,數(shù)值上較單純放療相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的4%與8.9%顯著增加[11],較單純免疫治療的6.82%與8.9%亦明顯增加。提示了放療與免疫治療可能相互協(xié)同進(jìn)一步增加甲狀腺功能減退的發(fā)生。

        與既往放療后甲狀腺功能減退的相關(guān)研究不同[20-23],本研究回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)鼻咽癌T、N、M分期及甲狀腺受照劑量對(duì)甲減的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮是因?yàn)槊庖咧委熂尤牒蠹诇p發(fā)生率急劇上升,顯著削弱了分期與放射所致甲減發(fā)生間原有關(guān)系。本研究中多因素分析顯示甲狀腺結(jié)節(jié)、血液LDH 水平是鼻咽癌放療聯(lián)合免疫治療后甲狀腺功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC 曲線下面積(AUC)高達(dá)0.853,提示其能有效預(yù)測(cè)鼻咽癌聯(lián)合治療后發(fā)生甲狀腺功能減退的概率。

        BIONDI 等[24]研究發(fā)現(xiàn),促甲狀腺激素水平升高可能間接增高LDH 水平,LDH 水平可能提示了甲狀腺功能的儲(chǔ)備情況。放療前LDH 較高患者放療免疫治療后甲減發(fā)生較高,不排除與相關(guān)甲狀腺功能儲(chǔ)備偏低有關(guān)。有研究[25-26]發(fā)現(xiàn),甲狀腺結(jié)節(jié)大小是預(yù)測(cè)甲狀腺功能正?;颊叩募诇p發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示了甲狀腺結(jié)節(jié)與甲減發(fā)生可能存在的關(guān)系。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)患者放療序貫免疫治療后甲減發(fā)生率顯著增高(P<0.05),表明放療免疫治療加入后,甲狀腺結(jié)節(jié)仍是甲減發(fā)生的不良預(yù)后因子。

        綜上所述,鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療序貫抗PD-1免疫治療后,甲狀腺功能減低發(fā)生率顯著增高。甲狀腺結(jié)節(jié)與血液LDH 是鼻咽癌放療與免疫治療后甲減發(fā)生的兩個(gè)危險(xiǎn)因素。迄今鼻咽癌放療序貫免疫治療后甲減發(fā)生相關(guān)研究暫缺,本文存在一些不足之處如下:(1)樣本量不多;(2)放療劑量學(xué)資料保存不完整,未納入垂體劑量分析,擬后續(xù)擴(kuò)大樣本量并在后續(xù)新病例入組中繼續(xù)完善放療劑量學(xué)因素。

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