王瑞蓮 譚錦云 盧梓榮 劉慧 馮建輝 鄭榮輝

1廣州市天河區(qū)石牌街華師社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（廣州510631）；2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（廣州510095）

鼻咽癌（nasopharygeal carcinoma，NPC）好發(fā)于我國(guó)廣東、福建等南方沿海地區(qū)。鼻咽癌初診患者中近60%已經(jīng)是中晚期，約5% ～11%已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1］；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者調(diào)強(qiáng)放射治療后，約5%～15%患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，15% ～30%發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2-3］。放射治療是鼻咽癌患者的首選治療方法，局部晚期患者常規(guī)聯(lián)合化療，目前取得較好療效，5年生存率超過80%［2］?？筆D-1 免疫治療用于臨床治療僅有幾年時(shí)間，在鼻咽癌治療領(lǐng)域起步更晚，直到免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗PD-1 免疫治療近年成為腫瘤系統(tǒng)性治療的一大熱點(diǎn)［4］，2020年CSCO 指南也正式推薦PD-1 抑制劑用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌的一線及二線治療，并且用于局部晚期鼻咽癌一線治療（放療前、中或放療后）的臨床研究也在廣泛開展，初步結(jié)果顯示具有較好的應(yīng)用前景［5］。

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌器官，鼻咽癌根治放療常規(guī)需照射頸部淋巴區(qū)，不可避免會(huì)照射到甲狀腺，導(dǎo)致甲狀腺放射損傷。研究報(bào)道調(diào)強(qiáng)放療后甲減發(fā)生中位時(shí)間為放療后1.4 ～1.8年，發(fā)生率在22% ～29%［6-7］。與此同時(shí)，抗PD-1 免疫治療藥物也導(dǎo)致甲狀腺功能減退［8］，在頭頸部腫瘤中的發(fā)生率較高（6.8%～16%）［9-10］。

隨著抗PD-1 免疫治療在鼻咽癌綜合治療應(yīng)用的不斷增加，抗PD-1 免疫治療與放射治療所致甲狀腺功能減退是否存在協(xié)同加重風(fēng)險(xiǎn)，該問題成為專家關(guān)注的焦點(diǎn)之一，目前尚無統(tǒng)一定論。本研究擬納入在放療后有接受抗PD-1 免疫治療的66 例鼻咽癌患者，分析其治療后發(fā)生甲狀腺功能減退的情況并分析相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期為臨床診治提供一定參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2021年1月期間在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行放療及抗PD-1免疫治療的鼻咽癌患者66 例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)活組織病理學(xué)檢查確診為鼻咽癌，依據(jù)WHO 病理分型標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型角化鱗狀細(xì)胞癌，Ⅱ型分化型非角化鱗狀細(xì)胞癌，Ⅲ型未分化型非角化鱗狀細(xì)胞癌；（2）接受放射治療，且放療后有使用PD-1 免疫抑制劑治療患者；（3）PS 評(píng)分0 ～2 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前甲狀腺功能異?；蛴杏绊懠谞钕俟δ艿南嚓P(guān)疾病或手術(shù)史（良性甲狀腺結(jié)節(jié)除外）；（2）既往曾有過頭頸部放射治療；（3）既往有下丘腦、垂體等對(duì)甲狀腺激素軸影響的疾病；（4）臨床資料不完整患者?；颊吣挲g17～72 歲，中位年齡47.5 歲；男53 例，女13 例。臨床分期定義為初次治療時(shí)候的分期，根據(jù)UICC/AJCC 第8 版TNM 分期系統(tǒng)進(jìn)行判定。根據(jù)是否發(fā)生甲狀腺功能減退分為甲減組和非甲減組，兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者在治療開始前都簽署了書面知情同意書。

表1 患者基線資料Tab.1 Baseline characteristics of patients ±s

表1 患者基線資料Tab.1 Baseline characteristics of patients ±s

項(xiàng)目性別（例）甲減組（n=18）非甲減組（n=48）P 值0.317女男5 8 13 40年齡＜40 歲40 ～60 歲≥60 歲吸煙（例）0.856 5 10 3 16 12 9 0.667否是13 5 32 16飲酒（例）0.547否是17 43 BMI＜18.5 kg/m2 18.5 ～24 kg/m2≥24 kg/m2甲狀腺結(jié)節(jié)（例）1 1 5 2 0.964 11 6 29 17 0.463無有16 39 T 分期（例）0.601 1 2 3 4 9 2 7 26 13 N 分期（例）0.218 0 1 2 3 2 1 5 7 5 0 6 9 3 1 7 20 20 M 分期（例）0.116 0 1 15 30 18臨床分期（例）Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期TG（mmol/L）LDH（U/L）PLT（109/L）Dmean（Gy）V35（%）V40（%）V45（%）V50（%）V55（%）V60（%）3 2 7 9 0.190 1 2.56±0.34 538.25±282.32 240.75±21.31 5 117.53±245.16 98.42±2.68 94.04±7.35 78.16±13.47 58.78±15.39 30.22±10.99 1.57±1.32 13 34 1.36±0.12 181.75±11.16 277.54±17.98 4 902.66±712.48 92.55±16.22 85.55±19.88 73.20±21.84 56.16±22.74 31.33±18.99 5.03±8.37 0.156 0.108 0.217 0.472 0.456 0.341 0.587 0.782 0.888 0.371

1.2 放射治療及化學(xué)治療 患者取仰臥位后由頭頸肩熱塑膜面罩固定，行增強(qiáng)CT 掃描定位（范圍從顱頂至鎖骨頭下緣2 cm），掃描層厚為3 ～5 mm。勾畫靶區(qū)時(shí)參考MRI 圖像：GTVnx 為原發(fā)腫瘤侵犯范圍及咽后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，GTVnd 為頸部轉(zhuǎn)移陽(yáng)性淋巴結(jié)，CTV1 為原發(fā)病灶周圍及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危區(qū)域，CTV2 為原發(fā)病灶周圍及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移低危區(qū)域。新輔助化療后GTVnx 勾畫參考化療前磁共振檢查所見原發(fā)腫瘤范圍，GTVnd 依照新輔助化療后復(fù)查磁共振縮小的頸部轉(zhuǎn)移陽(yáng)性淋巴結(jié)進(jìn)行邊界勾畫，CTV1 為GTV 外擴(kuò)5 ～10 mm，同時(shí)包括整個(gè)鼻咽黏膜及黏膜下5 mm，外擴(kuò)范圍根據(jù)臨床和解剖結(jié)構(gòu)特殊作適當(dāng)調(diào)整。PTV 為相應(yīng)臨床靶區(qū)外擴(kuò)3 ～5 mm，當(dāng)臨近重要組織如腦干或脊髓時(shí)，邊界可縮小到1 ～2 mm，頸部臨近皮膚處PTV 勾畫不超出皮膚。靶區(qū)處方劑量分別為：PGTVnx：68 ～70 Gy/30 ～33 F，PGTVnd：66 ～68 Gy/30 ～33 F，PCTV1：60 ～64 Gy/30 ～33 F，PCTV2：54 ～58 Gy/30 ～33 F，6 ～7 周完成。制定放療計(jì)劃采用三維適形調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃系統(tǒng)（Pinnacle：TPS，Philips），應(yīng)用6MV X 線直線加速器進(jìn)行放射治療。

66 例鼻咽癌患者在放射治療前均采用鉑類為基礎(chǔ)2-3 藥聯(lián)合化療方案，放療同期采用鉑類單藥化療，放療后患者序貫抗PD-1 免疫治療，其中43 例患者在使用免疫治療時(shí)聯(lián)合以鉑類或紫杉類藥物為基礎(chǔ)的單藥或者雙藥化學(xué)治療。

1.3 抗PD-1 免疫治療 所有患者均接受抗PD-1免疫治療，用藥包括卡瑞利珠單抗200 mg（13 例），特瑞普利單抗240 mg（31例），替雷麗珠單抗200 mg（8 例），信迪利單抗200 mg（10 例），帕博利珠單抗200 mg（4 例），每三周一次，直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)。

1.4 指標(biāo)觀察 一般資料由患者病歷資料整理得出，包括：（1）年齡、性別、吸煙、飲酒、BMI、有無甲狀腺結(jié)節(jié)、分期；（2）治療方式，包括：化療、放療、免疫治療；（3）血液學(xué)指標(biāo)：治療前甘油三酯、血小板、LDH 水平；（4）放射治療相關(guān)參數(shù)：計(jì)算并收集甲狀腺平均劑量Dmean、接受超過x Gy 的甲狀腺體積百分比［Vx（%）、x=35、40、45、50、55、60］的數(shù)據(jù)。通過檢測(cè)血液中TSH、fT3 和fT4 水平評(píng)估甲狀腺功能，從放療結(jié)束及免疫治療開始，第1年每3 個(gè)月隨訪一次，第2年每6 個(gè)月隨訪一次，此后每年在隨訪時(shí)進(jìn)行一次檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示；影響因素分析采用多因素logistic 回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究納入66 例鼻咽癌患者，其中包括20 例局部晚期患者、15 例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、10 例局部復(fù)發(fā)及21 例初治轉(zhuǎn)移患者。66 例患者中有18 例發(fā)生不同程度甲狀腺功能減退，總發(fā)生率為27.3%，其中，3 例（4.5%）在放療結(jié)束至免疫治療開始前出現(xiàn)，15 例（23.8%）在使用免疫治療后出現(xiàn)，發(fā)生甲狀腺功能減退距放療結(jié)束的中位時(shí)間為19.5 個(gè)月，距免疫治療開始的中位時(shí)間為3 個(gè)月。免疫治療開始后3、6、9、12 個(gè)月的甲減發(fā)生率分別為9.09%、18.18%、21.21%、22.72%。見圖1。

圖1 鼻咽癌患者放療序貫免疫治療與單純放化療、免疫治療的甲狀腺功能減退發(fā)生率比較Fig.1 Comparison of the incidence of hypothyroidism in patients with nasopharyngeal carcinoma treated with radiotherapy sequential immunotherapy compared with radiotherapy and chemotherapy alone

2.2 鼻咽癌放療與免疫治療后甲狀腺功能減退的多因素分析 治療前甲狀腺結(jié)節(jié)與血液LDH 水平是鼻咽癌患者放療序貫免疫治療后甲狀腺功能減退的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 鼻咽癌放療和免疫治療后甲狀腺功能減退的多因素logistic 回歸分析Tab.2 Restlts of multivariate logistic regression analysis of hypothyroidism after radiotherapy and immunotherapy for nasopharyngeal carcinoma

2.3 預(yù)測(cè)甲狀腺功能減退的危險(xiǎn)因素分析 通過多因素分析可得出放療聯(lián)合免疫治療后鼻咽癌患者甲狀腺功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：有無甲狀腺結(jié)節(jié)及治療前LDH 水平。通過繪制聯(lián)合二者的ROC 曲線，計(jì)算得出曲線下面積（AUC）為0.853，提示上述兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)能力較好。見圖2，表3。

表3 各指標(biāo)AUC 值Tab.3 The AUC value of each factor 檢測(cè)變量

圖2 各指標(biāo)ROC 曲線Fig.2 The ROC curve of each factor

3 討論

在頭頸部腫瘤放射治療中，甲狀腺是被照射的關(guān)鍵器官，電離輻射導(dǎo)致甲狀腺炎癥性變化，并可能引起甲狀腺功能異常變化，導(dǎo)致甲狀腺功能減退［13-15］。由于鼻咽癌惡性度高，頸淋巴轉(zhuǎn)移率高，甲狀腺區(qū)預(yù)防照射普遍［16-17］，且垂體也常在預(yù)防照射范圍內(nèi)，因此放療后甲減發(fā)生率較其他頭頸部惡性腫瘤明顯升高。LEE 等［11］研究中，納入149 例經(jīng)過調(diào)強(qiáng)放療的非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，有33 例（22.1%）發(fā)生生化性甲減，生化性甲減的1年和2年發(fā)病率分別為4.0%和12.1%。本研究中納入的66 例患者均使用IMRT 或VMAT 放療技術(shù)，截至免疫治療開始前，中位隨訪時(shí)間為7.8個(gè)月，生化性甲減發(fā)生率為4.5%，與LEE 等［11］研究相接近。

近年來放療和免疫治療藥物的結(jié)合給腫瘤患者帶來了新的希望，越來越多的臨床前和臨床數(shù)據(jù)涉及放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的結(jié)合［18-19］，鼻咽癌患者在既往接受過調(diào)強(qiáng)放療患者后續(xù)行抗PD-1 免疫治療，放療與免疫治療是否協(xié)同增加患者甲減發(fā)生的幾率，目前暫未見相關(guān)研究報(bào)道。本研究66 例患者調(diào)強(qiáng)放療中位7.8 個(gè)月時(shí)生化甲減發(fā)生率僅為4.5%，但在接受抗PD-1 免疫治療后的3 個(gè)月與6 個(gè)月時(shí)間點(diǎn)上，生化甲減發(fā)生率分別上升至9.09%與18.18%，數(shù)值上較單純放療相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的4%與8.9%顯著增加［11］，較單純免疫治療的6.82%與8.9%亦明顯增加。提示了放療與免疫治療可能相互協(xié)同進(jìn)一步增加甲狀腺功能減退的發(fā)生。

與既往放療后甲狀腺功能減退的相關(guān)研究不同［20-23］，本研究回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)鼻咽癌T、N、M分期及甲狀腺受照劑量對(duì)甲減的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮是因?yàn)槊庖咧委熂尤牒蠹诇p發(fā)生率急劇上升，顯著削弱了分期與放射所致甲減發(fā)生間原有關(guān)系。本研究中多因素分析顯示甲狀腺結(jié)節(jié)、血液LDH 水平是鼻咽癌放療聯(lián)合免疫治療后甲狀腺功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC 曲線下面積（AUC）高達(dá)0.853，提示其能有效預(yù)測(cè)鼻咽癌聯(lián)合治療后發(fā)生甲狀腺功能減退的概率。

BIONDI 等［24］研究發(fā)現(xiàn)，促甲狀腺激素水平升高可能間接增高LDH 水平，LDH 水平可能提示了甲狀腺功能的儲(chǔ)備情況。放療前LDH 較高患者放療免疫治療后甲減發(fā)生較高，不排除與相關(guān)甲狀腺功能儲(chǔ)備偏低有關(guān)。有研究［25-26］發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)大小是預(yù)測(cè)甲狀腺功能正?；颊叩募诇p發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示了甲狀腺結(jié)節(jié)與甲減發(fā)生可能存在的關(guān)系。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)患者放療序貫免疫治療后甲減發(fā)生率顯著增高（P＜0.05），表明放療免疫治療加入后，甲狀腺結(jié)節(jié)仍是甲減發(fā)生的不良預(yù)后因子。

綜上所述，鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療序貫抗PD-1免疫治療后，甲狀腺功能減低發(fā)生率顯著增高。甲狀腺結(jié)節(jié)與血液LDH 是鼻咽癌放療與免疫治療后甲減發(fā)生的兩個(gè)危險(xiǎn)因素。迄今鼻咽癌放療序貫免疫治療后甲減發(fā)生相關(guān)研究暫缺，本文存在一些不足之處如下：（1）樣本量不多；（2）放療劑量學(xué)資料保存不完整，未納入垂體劑量分析，擬后續(xù)擴(kuò)大樣本量并在后續(xù)新病例入組中繼續(xù)完善放療劑量學(xué)因素。