李碧娥 王歡 劉琪亮 李朝暉 夏長(zhǎng)普 麥熙
1廣州市花都區(qū)婦幼保健院(胡忠醫(yī)院),廣東醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州花都醫(yī)院(廣州510800);2南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院(廣州510515);3廣州醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院,廣州口腔再生醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(廣州510140)
復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(recurrent oral ulcer,ROU)又稱(chēng)為復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(recurrent aphthous ulcer,RAU),是最常見(jiàn)、復(fù)發(fā)率較高的慢性口腔黏膜潰瘍類(lèi)疾病,流行病學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道其患病率可高達(dá)10% ~25%[1],見(jiàn)于不同年齡段人群,對(duì)患者生活質(zhì)量有不同程度影響。目前ROU 病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,缺乏特異性的檢測(cè)指標(biāo),西醫(yī)臨床以復(fù)發(fā)性、周期性、自限性的病史特點(diǎn)結(jié)合口腔黏膜出現(xiàn)局限性單個(gè)或多個(gè)黃、紅、凹、痛的潰瘍?cè)畹呐R床特征為依據(jù)進(jìn)行診斷。西醫(yī)治療上指南[2]建議發(fā)作期以緩解疼痛、促進(jìn)潰瘍愈合為目標(biāo),輕癥型多采用局部治療,中重型可聯(lián)合系統(tǒng)用藥。
本病在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬于“口瘡”、“口糜”范疇,認(rèn)為其發(fā)作的誘因包括勞倦、傷食、情志失和等,而反復(fù)發(fā)作與陰陽(yáng)氣血失衡內(nèi)因相關(guān)。因此中醫(yī)臨床上重視在明確診斷的同時(shí)辨證施治,調(diào)理整體,消除內(nèi)因。柴胡桂枝干姜湯出自《傷寒論》,是治療少陽(yáng)失樞、膽火上逆、中土虛寒的經(jīng)方,對(duì)證病機(jī)為“少陽(yáng)膽熱,太陰脾寒”,這種證型的口瘡常伴便溏的消化道癥狀[3]。國(guó)內(nèi)多有文獻(xiàn)報(bào)道柴胡桂枝干姜湯加減治療口腔潰瘍的驗(yàn)案。本研究從中藥具有多目標(biāo)效應(yīng)、利于整體治療[4]整體思維出發(fā),針對(duì)柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾虛型ROU的療效進(jìn)行多方面臨床觀察。
1.1 一般資料 選取2019年6-12月于廣州市花都區(qū)婦幼保健院口腔科和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔中醫(yī)科就診的膽熱脾虛型ROU 患者共86例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組,觀察組46例,對(duì)照組40例。其中觀察組男22例,女24例,年齡18 ~65歲,平均(38±6.7)歲,病程0.3 ~10.3年,平均病程2.5年,有家族史者1例;對(duì)照組男18例,女22例,年齡18 ~66 歲,平均(36±4.8)歲,病程0.4 ~11.4年,平均病程2.7年,有家族史者1 例;兩組間性別、年齡、病程、家族史等資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)由廣州市花都區(qū)婦幼保健院和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn),選取的患者均充分遵從自愿、知情原則,并簽署知情同意告知書(shū)。
1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考《口腔黏膜病學(xué)》[5]中復(fù)發(fā)性口腔潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn),即病史特點(diǎn)結(jié)合臨床特征明確診斷。參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定:主癥(1)口腔潰瘍多發(fā),且反復(fù)發(fā)作;(2)伴口干、口苦;(3)伴大便稀溏。次癥:(1)伴胃脘痞悶或嘈雜;(2)伴肢倦乏力;(3)伴身熱,或伴畏寒肢冷,腹脹、腸鳴;(4)口臭、口粘;(5)牙齦腫痛。舌苔:舌淡紅或舌紅,苔白或膩。脈象:脈弦或弦滑。證型確定標(biāo)準(zhǔn):具備主癥三項(xiàng),舌脈基本符合,或具備主癥(1)、(3)兩項(xiàng)和次癥2 項(xiàng),舌脈基本符合。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡大于70 歲患者;(2)不符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者,包括創(chuàng)傷性潰瘍、放射性口炎、癌性潰瘍及自身免疫相關(guān)病變的口腔潰瘍等;(3)惡性腫瘤、自身免疫性疾病、甲亢、葡萄糖-6 磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥、凝血功能障礙、心功能不全、腎功能不全、腦血管疾病、精神病等系統(tǒng)性疾病的患者;(4)兩個(gè)月內(nèi)曾使用或正在使用皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫調(diào)節(jié)劑、干擾素,以及兩周內(nèi)曾使用或正在使用抗生素的患者;(5)妊娠期或者哺乳期婦女。
1.2.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)不能配合完成該臨床研究的患者;(2)受試者自行退出實(shí)驗(yàn);(3)28 d 療程結(jié)束,潰瘍?nèi)晕从险?;?)出現(xiàn)不良反應(yīng)、妊娠等情況不適宜進(jìn)行治療者;(5)治療的過(guò)程中,出現(xiàn)系統(tǒng)性疾病的癥狀,疑似系統(tǒng)性疾病需要進(jìn)一步明確的患者。
1.3 方法 選取符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)的就診患者共86 例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組46 例,予口服柴胡桂枝干姜湯煎劑(分別由廣州市花都區(qū)婦幼保健院中藥房和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院中藥房提供;煎藥機(jī):湖北永安醫(yī)療SC20/3+1、北京東華原JI13-GL):柴胡24 g、桂枝12 g、干姜9 g、花粉12 g、黃芩9 g、牡蠣15 g(先煎)、炙甘草6 g,1 000 mL 水煎成2 袋,每袋200 mL,裝入真空包裝中,每天早晚各1 袋于餐后溫服。對(duì)照組40 例,予康復(fù)新液含漱,每次10 mL,每日3 次,聯(lián)合維生素B2 片口服,每次10 mg,每日3 次。兩組療程均為28 d。
1.4 觀察指標(biāo) 詳細(xì)記錄兩組ROU 患者疼痛消失時(shí)間、口腔潰瘍愈合時(shí)間及便溏改善情況。潰瘍疼痛分為靜息痛和激惹痛,本研究以激惹痛為觀察指標(biāo),激惹痛消失為陰性病例。本研究入組患者治療前均存在便溏的臨床表現(xiàn),治療7 d 后記錄兩組中大便恢復(fù)正常的例數(shù)及所在組的比例。28 d 療程結(jié)束后分別記錄1、3、6、12 個(gè)月兩組患者潰瘍復(fù)發(fā)例數(shù)。
1.5 療效評(píng)價(jià) 治療7 d 后臨床療效分為痊愈、顯效、有效、無(wú)效[7]。痊愈:口腔潰瘍完全消失,中醫(yī)證候積分降低95%以上;顯效:口腔潰瘍疼痛明顯減輕且潰瘍面積明顯縮小,中醫(yī)證候積分降低70% ~95%;有效:口腔潰瘍疼痛明顯減輕或潰瘍面積明顯縮小,中醫(yī)癥候積分降低30% ~69%;無(wú)效:口腔潰瘍無(wú)明顯變化,中醫(yī)癥候積分降低30%以下??傆行?痊愈率+顯效率+有效率。
1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 病例收集結(jié)束,所有資料由專(zhuān)人負(fù)責(zé)收集,建立數(shù)據(jù)庫(kù)并鎖定數(shù)據(jù)后進(jìn)行數(shù)據(jù)整理,選擇SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,使用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 療效評(píng)估 兩組患者治療后療效比較,治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。
表1 治療7 d 后兩組臨床療效數(shù)據(jù)Tab.1 The datas of clinical effectsafter 7-day treatment 例(%)
2.2 觀察指標(biāo)評(píng)估 經(jīng)治療,觀察組在潰瘍疼痛消失時(shí)間、潰瘍愈合時(shí)間與對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。觀察組在便溏恢復(fù)率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。
表2 疼痛消失時(shí)間與口腔潰瘍愈合時(shí)間Tab.2 The sore terminating time and the healing time of oral ulcer wound ±s
表2 疼痛消失時(shí)間與口腔潰瘍愈合時(shí)間Tab.2 The sore terminating time and the healing time of oral ulcer wound ±s
組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)46 40疼痛消失時(shí)間3.83±0.23 3.58±0.88 1.857 0.067口腔潰瘍愈合時(shí)間6.82±0.29 7.13±1.39-1.477 0.143
表3 治療7 d 后大便性質(zhì)恢復(fù)正常的例數(shù)與比例Tab.3 The numbers and the rates of cases whose loose stools normalized after 7-day treatment
2.3 復(fù)發(fā)率評(píng)估 治療28 d后隨訪的1、3、6、12個(gè)月復(fù)發(fā)率,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。
表4 療程結(jié)束后1年內(nèi)4 個(gè)階段記錄的復(fù)發(fā)例數(shù)及復(fù)發(fā)率Tab.4 The numbers and the rates of cases that recurred after 4-week treatment period on 4 milestone-based records within 1 year 例(%)
2.4 治療安全性評(píng)估 觀察組中有1 例患者在服用中藥后出現(xiàn)輕度惡心,囑餐后服藥,癥狀可緩解。入組患者在治療前后進(jìn)行血、尿常規(guī)及肝腎功能檢查、凝血功能、心電圖測(cè)定,結(jié)果均正常。
ROU 由于病因及病機(jī)未能明確,治療上亦缺乏特效藥物,且中西醫(yī)均未找到有效控制復(fù)發(fā)的方法[8-9]。西醫(yī)指南雖然建議以對(duì)癥抗炎治療為主[10],但近期有研究表明口腔內(nèi)定殖益生菌有利于防治ROU 的復(fù)發(fā)[11],這一觀點(diǎn)與中醫(yī)整體治療平衡機(jī)體內(nèi)環(huán)境的觀點(diǎn)相契合。
膽熱脾虛是中醫(yī)對(duì)“口瘡”的重要辯證分型之一。膽熱指膽腑或少陽(yáng)膽經(jīng)受熱邪侵?jǐn)_或郁而化熱,導(dǎo)致膽汁儲(chǔ)藏及排泄不利,影響消化系統(tǒng)正常功能,《圓運(yùn)動(dòng)的古中學(xué)》[12]對(duì)少陽(yáng)經(jīng)描述:“少陽(yáng)膽經(jīng),居榮衛(wèi)之內(nèi),臟腑之間,此經(jīng)一病,陰陽(yáng)不和”。且膽火循經(jīng)上逆,傷及中氣及津液,灼傷口腔黏膜,故現(xiàn)口瘡,故常伴有口干咽干。此處脾虛指中焦虛寒,無(wú)力運(yùn)化水谷,津液不能正常輸布,同時(shí)加重膽熱上炎的癥狀,常在口瘡之余伴腹脹、腸鳴及便溏等下消化道癥狀。
柴胡桂枝干姜湯自古為和解少陽(yáng)兼溫中除寒的名方,方中以柴胡為君,散表攻里,是針對(duì)少陽(yáng)之邪之要藥。有近期研究發(fā)現(xiàn)[13]柴胡皂苷D 可明顯降低結(jié)腸炎小鼠模型中多種炎癥因子水平,從分子水平證明柴胡有效成分具有抑制消化道黏膜炎癥發(fā)生發(fā)展的功效。黃芩為臣,輔助柴胡清里熱,桂枝辛溫通陽(yáng),轉(zhuǎn)少陽(yáng)之樞達(dá)太陽(yáng)之氣,透熱外出,啟太陽(yáng)之氣交于太陰,使中土之樞機(jī)正常運(yùn)轉(zhuǎn)[14];佐以天花粉生津止渴,牡蠣味咸入少陰、啟厥陰,引津液上布,干姜及甘草理中驅(qū)脾胃之寒。諸藥合用,能調(diào)節(jié)樞機(jī)、降上炎相火、溫中焦脾土。因此柴胡桂枝干姜湯被廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)[15]、呼吸系統(tǒng)[16]、神經(jīng)系統(tǒng)[17]、婦科系統(tǒng)[18]、心血管系統(tǒng)[19]、內(nèi)分泌系統(tǒng)[20]等有膽熱脾虛辯證的疾病中。
本研究結(jié)果顯示,臨床采用柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾虛型ROU 臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組。雖然用藥7 d 后在改善口腔黏膜局部癥狀方面,柴胡桂枝干姜湯煎劑與對(duì)照組無(wú)明顯差異,但觀察組便溏情況能同時(shí)改善,而大便恢復(fù)正常,亦表明此方有助于腸道功能恢復(fù)正常,發(fā)揮短期內(nèi)調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境的作用。完成28 d 療程后1年內(nèi)隨訪期間,統(tǒng)計(jì)結(jié)果說(shuō)明觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組,其機(jī)理如顧植山[21]所言,柴胡桂枝干姜湯能調(diào)整少陽(yáng)氣機(jī),通過(guò)發(fā)揮少陽(yáng)升發(fā)之樞的作用而改善脾腎虧虛的狀態(tài),通過(guò)調(diào)整樞機(jī),從而改善了脾腎的狀態(tài)。反過(guò)來(lái),脾腎功能改善了,也能潛降膽火。《圓運(yùn)動(dòng)的古中醫(yī)學(xué)》[22]亦云:“水中有氣,則木氣上升。木氣上升,則疏瀉自調(diào)”。劉渡舟先生[23-24]認(rèn)為柴胡桂枝干姜湯證的病機(jī)關(guān)鍵為膽熱脾寒,在臨床應(yīng)用柴胡桂枝干姜湯時(shí)亦口苦、便溏為主癥,抓住了病機(jī)和主癥,便可運(yùn)用。綜上所述,說(shuō)明此方能通過(guò)促進(jìn)機(jī)體陰陽(yáng)平衡達(dá)到長(zhǎng)期的臨床效應(yīng)。
本研究的局限與不足:(1)本課題的選取入組標(biāo)準(zhǔn)以中醫(yī)證型為主要依據(jù),因此樣本中存在少量重型ROU 病例,是否影響對(duì)照組的總有效率,擬在今后實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中對(duì)樣本進(jìn)一步細(xì)分;(2)復(fù)發(fā)率的觀察周期長(zhǎng),可能有干擾因素,影響研究結(jié)果。
本臨床研究表明柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾寒型ROV,不僅能安全有效改善黏膜局部癥狀方面,并且能經(jīng)過(guò)辯證論治調(diào)節(jié)整體以治療合并癥及減少?gòu)?fù)發(fā)率,值得在臨床循證推廣,為ROU 這種常見(jiàn)且復(fù)發(fā)率高的口腔黏膜疾病提供一項(xiàng)中醫(yī)治療的臨床應(yīng)用依據(jù)。