李碧娥 王歡 劉琪亮 李朝暉 夏長(zhǎng)普 麥熙

1廣州市花都區(qū)婦幼保健院（胡忠醫(yī)院），廣東醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州花都醫(yī)院（廣州510800）；2南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院（廣州510515）；3廣州醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院，廣州口腔再生醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（廣州510140）

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（recurrent oral ulcer，ROU）又稱(chēng)為復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍（recurrent aphthous ulcer，RAU），是最常見(jiàn)、復(fù)發(fā)率較高的慢性口腔黏膜潰瘍類(lèi)疾病，流行病學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道其患病率可高達(dá)10% ～25%［1］，見(jiàn)于不同年齡段人群，對(duì)患者生活質(zhì)量有不同程度影響。目前ROU 病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，缺乏特異性的檢測(cè)指標(biāo)，西醫(yī)臨床以復(fù)發(fā)性、周期性、自限性的病史特點(diǎn)結(jié)合口腔黏膜出現(xiàn)局限性單個(gè)或多個(gè)黃、紅、凹、痛的潰瘍?cè)畹呐R床特征為依據(jù)進(jìn)行診斷。西醫(yī)治療上指南［2］建議發(fā)作期以緩解疼痛、促進(jìn)潰瘍愈合為目標(biāo)，輕癥型多采用局部治療，中重型可聯(lián)合系統(tǒng)用藥。

本病在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬于“口瘡”、“口糜”范疇，認(rèn)為其發(fā)作的誘因包括勞倦、傷食、情志失和等，而反復(fù)發(fā)作與陰陽(yáng)氣血失衡內(nèi)因相關(guān)。因此中醫(yī)臨床上重視在明確診斷的同時(shí)辨證施治，調(diào)理整體，消除內(nèi)因。柴胡桂枝干姜湯出自《傷寒論》，是治療少陽(yáng)失樞、膽火上逆、中土虛寒的經(jīng)方，對(duì)證病機(jī)為“少陽(yáng)膽熱，太陰脾寒”，這種證型的口瘡常伴便溏的消化道癥狀［3］。國(guó)內(nèi)多有文獻(xiàn)報(bào)道柴胡桂枝干姜湯加減治療口腔潰瘍的驗(yàn)案。本研究從中藥具有多目標(biāo)效應(yīng)、利于整體治療［4］整體思維出發(fā)，針對(duì)柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾虛型ROU的療效進(jìn)行多方面臨床觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6-12月于廣州市花都區(qū)婦幼保健院口腔科和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔中醫(yī)科就診的膽熱脾虛型ROU 患者共86例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，觀察組46例，對(duì)照組40例。其中觀察組男22例，女24例，年齡18 ～65歲，平均（38±6.7）歲，病程0.3 ～10.3年，平均病程2.5年，有家族史者1例；對(duì)照組男18例，女22例，年齡18 ～66 歲，平均（36±4.8）歲，病程0.4 ～11.4年，平均病程2.7年，有家族史者1 例；兩組間性別、年齡、病程、家族史等資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)由廣州市花都區(qū)婦幼保健院和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，選取的患者均充分遵從自愿、知情原則，并簽署知情同意告知書(shū)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《口腔黏膜病學(xué)》［5］中復(fù)發(fā)性口腔潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)，即病史特點(diǎn)結(jié)合臨床特征明確診斷。參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定：主癥（1）口腔潰瘍多發(fā)，且反復(fù)發(fā)作；（2）伴口干、口苦；（3）伴大便稀溏。次癥：（1）伴胃脘痞悶或嘈雜；（2）伴肢倦乏力；（3）伴身熱，或伴畏寒肢冷，腹脹、腸鳴；（4）口臭、口粘；（5）牙齦腫痛。舌苔：舌淡紅或舌紅，苔白或膩。脈象：脈弦或弦滑。證型確定標(biāo)準(zhǔn)：具備主癥三項(xiàng)，舌脈基本符合，或具備主癥（1）、（3）兩項(xiàng)和次癥2 項(xiàng)，舌脈基本符合。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡大于70 歲患者；（2）不符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者，包括創(chuàng)傷性潰瘍、放射性口炎、癌性潰瘍及自身免疫相關(guān)病變的口腔潰瘍等；（3）惡性腫瘤、自身免疫性疾病、甲亢、葡萄糖-6 磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥、凝血功能障礙、心功能不全、腎功能不全、腦血管疾病、精神病等系統(tǒng)性疾病的患者；（4）兩個(gè)月內(nèi)曾使用或正在使用皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫調(diào)節(jié)劑、干擾素，以及兩周內(nèi)曾使用或正在使用抗生素的患者；（5）妊娠期或者哺乳期婦女。

1.2.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) （1）不能配合完成該臨床研究的患者；（2）受試者自行退出實(shí)驗(yàn)；（3）28 d 療程結(jié)束，潰瘍?nèi)晕从险?；?）出現(xiàn)不良反應(yīng)、妊娠等情況不適宜進(jìn)行治療者；（5）治療的過(guò)程中，出現(xiàn)系統(tǒng)性疾病的癥狀，疑似系統(tǒng)性疾病需要進(jìn)一步明確的患者。

1.3 方法 選取符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)的就診患者共86 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組46 例，予口服柴胡桂枝干姜湯煎劑（分別由廣州市花都區(qū)婦幼保健院中藥房和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院中藥房提供；煎藥機(jī)：湖北永安醫(yī)療SC20/3+1、北京東華原JI13-GL）：柴胡24 g、桂枝12 g、干姜9 g、花粉12 g、黃芩9 g、牡蠣15 g（先煎）、炙甘草6 g，1 000 mL 水煎成2 袋，每袋200 mL，裝入真空包裝中，每天早晚各1 袋于餐后溫服。對(duì)照組40 例，予康復(fù)新液含漱，每次10 mL，每日3 次，聯(lián)合維生素B2 片口服，每次10 mg，每日3 次。兩組療程均為28 d。

1.4 觀察指標(biāo) 詳細(xì)記錄兩組ROU 患者疼痛消失時(shí)間、口腔潰瘍愈合時(shí)間及便溏改善情況。潰瘍疼痛分為靜息痛和激惹痛，本研究以激惹痛為觀察指標(biāo)，激惹痛消失為陰性病例。本研究入組患者治療前均存在便溏的臨床表現(xiàn)，治療7 d 后記錄兩組中大便恢復(fù)正常的例數(shù)及所在組的比例。28 d 療程結(jié)束后分別記錄1、3、6、12 個(gè)月兩組患者潰瘍復(fù)發(fā)例數(shù)。

1.5 療效評(píng)價(jià) 治療7 d 后臨床療效分為痊愈、顯效、有效、無(wú)效［7］。痊愈：口腔潰瘍完全消失，中醫(yī)證候積分降低95%以上；顯效：口腔潰瘍疼痛明顯減輕且潰瘍面積明顯縮小，中醫(yī)證候積分降低70% ～95%；有效：口腔潰瘍疼痛明顯減輕或潰瘍面積明顯縮小，中醫(yī)癥候積分降低30% ～69%；無(wú)效：口腔潰瘍無(wú)明顯變化，中醫(yī)癥候積分降低30%以下?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 病例收集結(jié)束，所有資料由專(zhuān)人負(fù)責(zé)收集，建立數(shù)據(jù)庫(kù)并鎖定數(shù)據(jù)后進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，選擇SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)估 兩組患者治療后療效比較，治療組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 治療7 d 后兩組臨床療效數(shù)據(jù)Tab.1 The datas of clinical effectsafter 7-day treatment 例（%）

2.2 觀察指標(biāo)評(píng)估 經(jīng)治療，觀察組在潰瘍疼痛消失時(shí)間、潰瘍愈合時(shí)間與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。觀察組在便溏恢復(fù)率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 疼痛消失時(shí)間與口腔潰瘍愈合時(shí)間Tab.2 The sore terminating time and the healing time of oral ulcer wound ±s

表2 疼痛消失時(shí)間與口腔潰瘍愈合時(shí)間Tab.2 The sore terminating time and the healing time of oral ulcer wound ±s

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)46 40疼痛消失時(shí)間3.83±0.23 3.58±0.88 1.857 0.067口腔潰瘍愈合時(shí)間6.82±0.29 7.13±1.39-1.477 0.143

表3 治療7 d 后大便性質(zhì)恢復(fù)正常的例數(shù)與比例Tab.3 The numbers and the rates of cases whose loose stools normalized after 7-day treatment

2.3 復(fù)發(fā)率評(píng)估 治療28 d后隨訪的1、3、6、12個(gè)月復(fù)發(fā)率，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 療程結(jié)束后1年內(nèi)4 個(gè)階段記錄的復(fù)發(fā)例數(shù)及復(fù)發(fā)率Tab.4 The numbers and the rates of cases that recurred after 4-week treatment period on 4 milestone-based records within 1 year 例（%）

2.4 治療安全性評(píng)估 觀察組中有1 例患者在服用中藥后出現(xiàn)輕度惡心，囑餐后服藥，癥狀可緩解。入組患者在治療前后進(jìn)行血、尿常規(guī)及肝腎功能檢查、凝血功能、心電圖測(cè)定，結(jié)果均正常。

3 討論

ROU 由于病因及病機(jī)未能明確，治療上亦缺乏特效藥物，且中西醫(yī)均未找到有效控制復(fù)發(fā)的方法［8-9］。西醫(yī)指南雖然建議以對(duì)癥抗炎治療為主［10］，但近期有研究表明口腔內(nèi)定殖益生菌有利于防治ROU 的復(fù)發(fā)［11］，這一觀點(diǎn)與中醫(yī)整體治療平衡機(jī)體內(nèi)環(huán)境的觀點(diǎn)相契合。

膽熱脾虛是中醫(yī)對(duì)“口瘡”的重要辯證分型之一。膽熱指膽腑或少陽(yáng)膽經(jīng)受熱邪侵?jǐn)_或郁而化熱，導(dǎo)致膽汁儲(chǔ)藏及排泄不利，影響消化系統(tǒng)正常功能，《圓運(yùn)動(dòng)的古中學(xué)》［12］對(duì)少陽(yáng)經(jīng)描述：“少陽(yáng)膽經(jīng)，居榮衛(wèi)之內(nèi)，臟腑之間，此經(jīng)一病，陰陽(yáng)不和”。且膽火循經(jīng)上逆，傷及中氣及津液，灼傷口腔黏膜，故現(xiàn)口瘡，故常伴有口干咽干。此處脾虛指中焦虛寒，無(wú)力運(yùn)化水谷，津液不能正常輸布，同時(shí)加重膽熱上炎的癥狀，常在口瘡之余伴腹脹、腸鳴及便溏等下消化道癥狀。

柴胡桂枝干姜湯自古為和解少陽(yáng)兼溫中除寒的名方，方中以柴胡為君，散表攻里，是針對(duì)少陽(yáng)之邪之要藥。有近期研究發(fā)現(xiàn)［13］柴胡皂苷D 可明顯降低結(jié)腸炎小鼠模型中多種炎癥因子水平，從分子水平證明柴胡有效成分具有抑制消化道黏膜炎癥發(fā)生發(fā)展的功效。黃芩為臣，輔助柴胡清里熱，桂枝辛溫通陽(yáng)，轉(zhuǎn)少陽(yáng)之樞達(dá)太陽(yáng)之氣，透熱外出，啟太陽(yáng)之氣交于太陰，使中土之樞機(jī)正常運(yùn)轉(zhuǎn)［14］；佐以天花粉生津止渴，牡蠣味咸入少陰、啟厥陰，引津液上布，干姜及甘草理中驅(qū)脾胃之寒。諸藥合用，能調(diào)節(jié)樞機(jī)、降上炎相火、溫中焦脾土。因此柴胡桂枝干姜湯被廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)［15］、呼吸系統(tǒng)［16］、神經(jīng)系統(tǒng)［17］、婦科系統(tǒng)［18］、心血管系統(tǒng)［19］、內(nèi)分泌系統(tǒng)［20］等有膽熱脾虛辯證的疾病中。

本研究結(jié)果顯示，臨床采用柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾虛型ROU 臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組。雖然用藥7 d 后在改善口腔黏膜局部癥狀方面，柴胡桂枝干姜湯煎劑與對(duì)照組無(wú)明顯差異，但觀察組便溏情況能同時(shí)改善，而大便恢復(fù)正常，亦表明此方有助于腸道功能恢復(fù)正常，發(fā)揮短期內(nèi)調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境的作用。完成28 d 療程后1年內(nèi)隨訪期間，統(tǒng)計(jì)結(jié)果說(shuō)明觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，其機(jī)理如顧植山［21］所言，柴胡桂枝干姜湯能調(diào)整少陽(yáng)氣機(jī)，通過(guò)發(fā)揮少陽(yáng)升發(fā)之樞的作用而改善脾腎虧虛的狀態(tài)，通過(guò)調(diào)整樞機(jī)，從而改善了脾腎的狀態(tài)。反過(guò)來(lái)，脾腎功能改善了，也能潛降膽火。《圓運(yùn)動(dòng)的古中醫(yī)學(xué)》［22］亦云：“水中有氣，則木氣上升。木氣上升，則疏瀉自調(diào)”。劉渡舟先生［23-24］認(rèn)為柴胡桂枝干姜湯證的病機(jī)關(guān)鍵為膽熱脾寒，在臨床應(yīng)用柴胡桂枝干姜湯時(shí)亦口苦、便溏為主癥，抓住了病機(jī)和主癥，便可運(yùn)用。綜上所述，說(shuō)明此方能通過(guò)促進(jìn)機(jī)體陰陽(yáng)平衡達(dá)到長(zhǎng)期的臨床效應(yīng)。

本研究的局限與不足：（1）本課題的選取入組標(biāo)準(zhǔn)以中醫(yī)證型為主要依據(jù)，因此樣本中存在少量重型ROU 病例，是否影響對(duì)照組的總有效率，擬在今后實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中對(duì)樣本進(jìn)一步細(xì)分；（2）復(fù)發(fā)率的觀察周期長(zhǎng)，可能有干擾因素，影響研究結(jié)果。

本臨床研究表明柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾寒型ROV，不僅能安全有效改善黏膜局部癥狀方面，并且能經(jīng)過(guò)辯證論治調(diào)節(jié)整體以治療合并癥及減少?gòu)?fù)發(fā)率，值得在臨床循證推廣，為ROU 這種常見(jiàn)且復(fù)發(fā)率高的口腔黏膜疾病提供一項(xiàng)中醫(yī)治療的臨床應(yīng)用依據(jù)。