王業(yè)群，周 濤，項(xiàng) 尚，方無杰

（安徽省六安市中醫(yī)院腦病二科，安徽 六安 237006）

卒中后抑郁（PSD）屬卒中后常見并發(fā)癥，發(fā)生率為25% ～79%[1]，在卒中2 周內(nèi)及3 個月時發(fā)生率較高，分別為25.4%和24.1%[2]，其發(fā)病主要與生物學(xué)和社會心理學(xué)相關(guān)[3]。目前針對PSD 的治療多選擇5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）等抗抑郁藥物，代表藥物有鹽酸帕羅西汀，但因藥品不良反應(yīng)多及用藥時間長等原因，限制了其在老年P(guān)SD 患者中的應(yīng)用。為改善臨床療效及用藥依從性，臨床多選擇西藥聯(lián)合中醫(yī)藥治療PSD[4]。本研究中探討了解郁清心配方顆粒聯(lián)合帕羅西汀治療老年P(guān)SD 的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國專家共識》[5]中推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)；首次卒中；年齡60 ～85 歲；漢密爾頓抑郁量表（HAMD－17）評分為8 ～24 分；生命體征穩(wěn)定，意識清楚、言語及認(rèn)知功能正常，能配合進(jìn)行各項(xiàng)量表評分。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：不能配合治療及評價；既往有抑郁癥、精神病史，難治性重度抑郁或有自殺傾向；伴其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾?。恍碾妶D、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)出現(xiàn)有臨床意義的異常。

病例選擇與分組：選取我院2018 年6 月至2019 年12 月收治的PSD 患者120 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各60 例。對照組中，男30 例，女30 例；年 齡61 ～84 歲，平 均（70.70±6.41）歲；平 均 病 程（66.86±4.43）d。觀察組中，男33 例，女27 例；年齡61 ～82 歲，平均（70.60±5.37）歲；平均病程（67.52±4.26）d。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均予抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊等對癥治療，并口服鹽酸帕羅西汀片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031106，規(guī)格為每片20 mg），每次1 片，每日1 次。觀察組患者加服解郁清心配方顆粒，組方為柴胡、香附、白芍、當(dāng)歸、茯苓、合歡皮各9 g，白術(shù)、郁金各6 g，炙甘草3 g 等，早晚各1 劑，沖服。兩組均連續(xù)治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：采用HAMD－17 量表[6]評估患者抑郁程度，雙人評定。參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]制訂中醫(yī)肝郁血虛癥狀分級評分標(biāo)準(zhǔn)(表1)，評估患者的血虛癥狀。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平；采用免疫透射比濁法測定血清同型半胱氨酸（HCY）水平。

表1 中醫(yī)肝郁血虛癥狀分級評分標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Grading standard of TCM syndrome of liver depression and blood deficiency

療效判定[9]：HAMD 減分率≥75%，為治愈，50%≤HAMD 減分率＜70%，為顯效；30%≤HAMD 減分率＜50%，為好轉(zhuǎn)；HAMD 減分率＜30%，為無效?？傆行В街斡@效＋好轉(zhuǎn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計量資料以± s 表示，行t 檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n ＝60]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n ＝60]

表3 兩組患者HAMD 評分、郁證積分比較（± s，分，n ＝60）Tab.3 Comparison of HAMD score and depression syndrome score between the two groups（± s，point，n ＝60）

表3 兩組患者HAMD 評分、郁證積分比較（± s，分，n ＝60）Tab.3 Comparison of HAMD score and depression syndrome score between the two groups（± s，point，n ＝60）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，＃P ＜0.05。表4、表5 同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05；compared with those in the control group，＃P ＜0.05；as well as Tab.4 and Tab.5.

組別HAMD 評分 郁證積分對照組觀察組治療前17.17±5.12 17.17±5.33治療后8.98±4.12*5.92±4.15*＃差值－8.18±5.50－11.25±5.08治療前18.27±6.56 18.08±6.63治療后10.37±4.52*5.87±4.96*＃差值－7.90±4.47－12.22±6.09

表4 兩組患者血清BDNF 水平比較（± s，ng／mL，n ＝60）Tab.4 Comparison of serum BDNF levels between the two groups（± s，ng／mL，n ＝60）

表4 兩組患者血清BDNF 水平比較（± s，ng／mL，n ＝60）Tab.4 Comparison of serum BDNF levels between the two groups（± s，ng／mL，n ＝60）

組別對照組觀察組t 值P 值治療前23.12±6.36 23.12±5.63－0.004 0.996治療后31.14±7.85*35.68±8.09*－3.118 0.002差值8.02±2.29 12.56±2.48－10.397 0.000 t 值P 值－6.154－9.863 0.000 0.000

表5 兩組患者血清HCY 水平比較（± s，μmol／L，n ＝60）Tab.5 Comparison of serum HCY levels between the two groups（± s，μmol／L，n ＝60）

表5 兩組患者血清HCY 水平比較（± s，μmol／L，n ＝60）Tab.5 Comparison of serum HCY levels between the two groups（± s，μmol／L，n ＝60）

組別對照組觀察組t 值P 值治療前17.67±4.93 17.69±4.98－0.019 0.985治療后13.54±3.87*9.97±3.09*5.599 0.000差值－4.13±1.10－7.72±1.89 12.703 0.000 t 值P 值5.102 10.206 0.000 0.000

3 討論

PSD 屬中醫(yī)“郁證”范疇。中風(fēng)后不同時期出現(xiàn)郁證表現(xiàn)非常多見，有其獨(dú)立的病機(jī)及病理變化過程，既不同于中風(fēng)，亦不同于郁證，可能主要與中風(fēng)后肝脾兩臟受損相關(guān)。中醫(yī)典籍對中風(fēng)后發(fā)生郁證少有論述，對其病機(jī)亦未有明確闡述[10]?！端貑枴ちo(jì)大論》言“木郁達(dá)之”，認(rèn)為郁病的核心病機(jī)為“肝郁”。中風(fēng)后肝氣郁結(jié)、肝郁脾虛、脾虛生發(fā)不足、肝血虧虛，故而為郁[11]。本課題組在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，PSD 在中風(fēng)主癥的基礎(chǔ)上伴胃脘或脅肋脹痛、頭暈眼花、喜悲易怒、失眠健忘、少言懶語、善太息、食少、舌淡紫、苔白、脈弦等癥，采用疏肝解郁法治療具有獨(dú)特優(yōu)勢[12]。有研究顯示，選取的343 項(xiàng)中藥復(fù)方專利中，以治療肝郁脾虛證最多見，常以疏肝解郁健脾為主要治則，多在逍遙散的基礎(chǔ)上配伍心、肝兩經(jīng)藥[11]。

基于以上認(rèn)識，本研究中在常規(guī)使用帕羅西汀基礎(chǔ)上聯(lián)合解郁清心配方顆粒治療老年P(guān)SD。解郁清心湯以逍遙散為基礎(chǔ)方，加香附，配合柴胡疏肝解郁、調(diào)暢氣機(jī)，條達(dá)肝氣；木郁脾虛、肝血不足，故以當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血和血；木郁日久致氣血運(yùn)行不暢，易出現(xiàn)血瘀、氣滯、精神衰退、失眠、健忘、情志異常等表現(xiàn)，故以味辛、苦，性寒之郁金行氣解郁、清心涼血，以達(dá)《本草綱目》所言“治失心癲狂蠱毒”之功效，以味甘、性平之合歡皮解郁安神、活血祛瘀。以奏《本草匯言》所云“開達(dá)五神，消除五志”之妙，方中白術(shù)、茯苓、郁金、合歡皮治療肝郁各種兼證。全方以疏肝解郁、養(yǎng)血健脾、活血行氣、清心安神為治則[12]。結(jié)果表明，與對照組比較，觀察組總有效率明顯較高，且郁證積分、HAMD 評分均明顯較低，提示聯(lián)用解郁清心配方顆?？筛纳芇SD 臨床癥狀[13]。本研究中考慮老年卒中患者多合并多種基礎(chǔ)疾病，合并用藥較多，存在肝腎功能損害的易感性，同時考慮中藥藥效存在累積效應(yīng)，故解郁清心湯方藥劑量均在3 ～9 g，可避免老年患者長期服藥產(chǎn)生藥品不良反應(yīng)，同時給藥劑型選擇中藥配方顆粒，采用標(biāo)準(zhǔn)化的工藝，保證了治療效果及用藥依從性，為今后中藥制劑的研究做了有益嘗試。

目前，關(guān)于PSD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來BDNF機(jī)制成為研究的熱點(diǎn)。BDNF 是腦內(nèi)最重要的營養(yǎng)因子，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，以海馬和皮質(zhì)中含量最高，通過維持神經(jīng)細(xì)胞的生長增殖及促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)發(fā)揮作用，能影響神經(jīng)遞質(zhì)和營養(yǎng)因子的釋放，是腦卒中后神經(jīng)元再生的關(guān)鍵因子[14]?，F(xiàn)代動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散可激活模型大鼠PI3K－AKT－Nrf2 信號通路而改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，上調(diào)BDNF 水平可能是其抗抑郁作用機(jī)制之一[15]。本研究中，觀察組患者治療后的血清BDNF 水平高于對照組，推測解郁清心配方顆粒可能通過增加BDNF 的表達(dá)而發(fā)揮抗抑郁作用。同時有研究認(rèn)為，高HCY 水平可導(dǎo)致大鼠皮層單胺類遞質(zhì)水平改變，降低大鼠腦脊液內(nèi)BDNF 水平[16]。本研究中，觀察組患者治療后的HCY 水平較對照組明顯下降（P ＜0.05），由此推測，高同型半胱氨酸血癥可能通過降低BDNF 水平而導(dǎo)致PSD 的發(fā)生，而解郁清心配方顆?？赡軈⑴c了HCY 表達(dá)的調(diào)節(jié)，具體通路與機(jī)制尚不明確。

綜上所述，解郁清心配方顆粒治療老年P(guān)SD，可改善患者的抑郁程度，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)BDNF 及HCY的水平有關(guān)。