何 雯，張 琪，劉文君，蘆長龍，馬 驥，畢良學(xué)

(安徽省兒童醫(yī)院/安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省兒童醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院安徽醫(yī)院呼吸科,合肥 230051)

近年來，隨著肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae)的檢出率增高，支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)的發(fā)病率也逐年增高，呈現(xiàn)流行趨勢。MPP患兒經(jīng)規(guī)范的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療7 d后，病情未好轉(zhuǎn)或惡化，可考慮為難治性支原體肺炎(refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)。RMPP單純抗感染治療效果不佳，研究表明纖支鏡肺泡灌洗可縮短RMPP的病程、改善預(yù)后，是RMPP切實(shí)有效的治療方法[1]。因此，本研究選取安徽省兒童醫(yī)院兒科近兩年收治的60例RMPP患兒作為研究對象，觀察纖支鏡肺泡灌洗聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對RMPP患兒的療效，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取本院2018年3月-2020年3月收治的60例RMPP患兒，根據(jù)治療方案不同分為觀察組(n=35)和對照組(n=25)，對照組予以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療，觀察組在此基礎(chǔ)上予以纖支鏡肺泡灌洗治療。觀察組患兒男19例，女16例，年齡2.67～12.00歲，平均年齡(7.46±2.14)歲；病程7～17 d，平均病程(12.34±2.07) d；輕度肺炎患兒23例，重度肺炎患兒12例。對照組患兒男14例，女11例，年齡2.75～11.50歲，平均年齡(7.34±1.96)歲；病程8～18 d，平均病程(12.49±1.97) d；輕度肺炎患兒18例，重度肺炎患兒7例。兩組患兒的性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組2013年修訂的《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)》中的RMPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣促等，有痰或無痰，肺部影像學(xué)檢查可見云絮狀或大葉性高密度影；②血清顆粒凝集法示支原體肺炎IgM>1∶160或咽拭子快速培養(yǎng)結(jié)果為陽性，支原體肺炎DNA測定結(jié)果為陽性；③經(jīng)7 d大環(huán)內(nèi)酯類抗生素規(guī)范化治療，體溫仍>38 ℃，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)加重，或出現(xiàn)肺外系統(tǒng)損害或并發(fā)癥。(2)病情嚴(yán)重程度評估標(biāo)準(zhǔn)參考《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)》[2]。(3)觀察組患兒家屬同意行纖支鏡肺泡灌洗治療。(4)臨床診療及隨診資料完整，患兒家屬簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并病毒、細(xì)菌、衣原體等其他病原體感染者，極重度肺炎患兒；(2)存在支氣管哮喘、閉塞性支氣管炎等慢性呼吸系統(tǒng)疾病史，呼吸功能不全的患兒；(3)存在免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重心功能減退等病史的患兒；(4)有相關(guān)藥物過敏史者，治療過程中出現(xiàn)意外而中斷治療的患兒。

1.3 治療方法 對照組予以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療：注射用乳糖酸紅霉素(上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021503)20～30 mg·kg-1·d-1，分3次靜滴，連續(xù)用藥3～5 d；體溫<37 ℃后予鹽酸阿奇霉素注射液(青島金峰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051818)10 mg·kg-1·d-1靜滴，用藥3 d，停藥4 d，總療程2～3周；熱未退者在予以阿奇霉素的同時(shí)， 加注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(天津金耀 藥 業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123319)1～2 mg·kg-1·d-1靜滴，連續(xù)用藥3～5 d。觀察組在對照組治療方案的基礎(chǔ)上，予以纖支鏡肺泡灌洗治療[3]：術(shù)前4～6 h禁食，常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，監(jiān)測生命體征、面罩吸氧，用2%利多卡因局部麻醉，從鼻腔將纖支鏡送入。經(jīng)鼻腔逐級觀察氣管、主支氣管，及葉、段、亞段支氣管病變；結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查選擇病變部位，固定纖支鏡遠(yuǎn)端，向支氣管內(nèi)注入37 ℃ 0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行肺泡灌洗。每次灌洗液5～10 ml，負(fù)壓吸出，可重復(fù)2～4次。若患兒生命體征異常、血氧濃度降低，應(yīng)暫停操作。整個(gè)治療期間，根據(jù)病情需要行2～3次肺泡灌洗。

1.4 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 療效評定 所有患兒均于治療2 周后進(jìn)行療效評價(jià)，綜合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等進(jìn)行判斷[4]，分為痊愈、有效、無效3個(gè)等級。痊愈：患兒體溫恢復(fù)正常，無明顯咳嗽、氣促等臨床癥狀，炎癥指標(biāo)正常，影像學(xué)檢查提示炎癥陰影基本吸收；有效：患兒體溫正常，呼吸道癥狀較前好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)下降，影像學(xué)檢查示炎癥陰影面積<50%；無效：患兒的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查無改善甚至惡化。痊愈和顯效作為有效，有效率=[(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)] ×100%。

1.4.2 臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)時(shí)間 記錄兩組患兒的熱程(即發(fā)熱持續(xù)時(shí)間)及咳嗽好轉(zhuǎn)、肺部啰音消失、影像學(xué)基本恢復(fù)時(shí)間，記錄患兒住院時(shí)間。

1.4.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 兩組患兒分別于治療前及治療2周后空腹抽取外周靜脈血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，檢查指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)。其中，WBC采用血細(xì)胞自動(dòng)分析儀測定， CRP采用膠乳免疫比濁法檢測，TNF-α和IL-6采用電化學(xué)發(fā)光法測定，ESR采用免疫比濁法檢測，MDA、SOD和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法。

1.4.4 觀察組肺泡灌洗時(shí)纖支鏡下表現(xiàn) 比較觀察組患兒兩次肺泡灌洗時(shí)纖支鏡下表現(xiàn)，包括支氣管黏膜變化(如充血水腫、黏膜突起、皺襞等)、分泌物性狀變化、支氣管管腔改變(如炎性狹窄)等。

1.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察并記錄兩組患兒治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效的比較 觀察組總有效率為94.29%(33/35)，對照組總有效率為72.00%(18/25)，觀察組的總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒臨床療效的比較

2.2 臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)時(shí)間和住院時(shí)間的比較 兩組患兒比較，觀察組的熱程、咳嗽好轉(zhuǎn)時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、影像學(xué)恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間均短于對照組，有顯著性差異(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患兒臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)時(shí)間和住院時(shí)間的比較

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 兩組患兒治療后的WBC、CRP、ESR、TNF-α、IL-6等炎性指標(biāo)及MDA、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白均較治療前有所下降，觀察組低于對照組；SOD水平升高，觀察組高于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的比較

2.4 觀察組患兒肺泡灌洗時(shí)纖支鏡下觀察結(jié)果比較 觀察組患兒首次和末次肺泡灌洗時(shí)纖支鏡下觀察結(jié)果比較見表4。觀察組35例患兒首次肺泡灌洗時(shí)，纖支鏡下均存在黏膜充血水腫、粗糙表現(xiàn)(見圖1A)，其中12例 (34.29%) 患兒支氣管黏膜出現(xiàn)濾泡狀突起(見圖1B)， 14例 (40%) 患兒存在縱行皺襞表現(xiàn)(見圖1C)；患兒管腔內(nèi)均可見白色分泌物附著，13例(37.14%)患兒出現(xiàn)痰栓，分泌物堵塞支氣管管腔(見圖1D)；10例(28.57%)患兒可見膿栓(見圖1E)；5例(14.29%)患兒纖支鏡下表現(xiàn)為支氣管管腔炎性狹窄(見圖1F)。末次肺泡灌洗時(shí)，患兒纖支鏡下表現(xiàn)明顯改善，鏡下仍存在黏膜充血水腫者有4例(11.43%)，存在濾泡狀突起和縱行皺襞者各1例(2.86%)，痰栓未能消除者1例(2.86%)；其余患兒分泌物量減少，分泌物呈絮狀、漿液狀或黏液狀，均未出現(xiàn)分泌物壅塞；無患兒存在炎性狹窄和膿栓表現(xiàn)。

表4 觀察組患兒首次和末次肺泡灌洗時(shí)纖支鏡下觀察結(jié)果比較

圖1 RMPP患兒纖支鏡下表現(xiàn)

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 兩組患兒在治療過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，觀察組患兒纖支鏡肺泡灌洗時(shí)亦無并發(fā)癥發(fā)生。

3 討 論

MPP是兒童常見的社區(qū)獲得性肺炎，起病緩慢，多表現(xiàn)為體溫升高、陣發(fā)性刺激性咳嗽，痰少而黏。本病為自限性疾病，一般預(yù)后較好，但少數(shù)患兒可出現(xiàn)腦膜炎、全身炎癥反應(yīng)等，甚至威脅生命安全。兒童MPP的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，常用藥物有阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素等[5]，這類藥物組織穿透力良好，可選擇性阻斷蛋白質(zhì)合成，抑制肺炎支原體黏附，療效確切。但仍有部分患兒經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗感染治療后效果欠佳，病情遷延，發(fā)展為RMPP，由于臨床不規(guī)范用藥導(dǎo)致RMPP患兒日益增多[6]。RMPP患兒的支氣管內(nèi)有大量痰栓，支氣管管腔改變，僅靠抗生素治療難有進(jìn)展，因此應(yīng)從其他角度考慮如何改善患兒病情。纖支鏡可到達(dá)支氣管內(nèi)部空間，對肺泡病變部位進(jìn)行局部灌洗，清理痰栓，可縮短RMPP的病程，改善預(yù)后[7]。

研究表明，纖支鏡在RMPP的診治中有不可忽略的作用[8]。纖支鏡可發(fā)現(xiàn)患兒氣管及支氣管黏膜、管腔的改變，觀察分泌物的量、性狀及栓塞狀況。史曉云等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與普通MPP患兒相比，RMPP患兒纖支鏡下痰栓、黏膜糜爛、塑形性支氣管炎等的發(fā)生率更高。臨床醫(yī)師可通過纖支鏡檢查結(jié)果了解患兒的支氣管病變狀況，對病情嚴(yán)重程度有更明確的判斷。研究表明，早期行纖支鏡肺泡灌洗的RMPP患兒的熱程和住院時(shí)間等明顯短于非纖支鏡治療患兒，并且病灶吸收狀況更優(yōu)[10]。RMPP患兒早期積極行纖支鏡肺泡灌洗可加快感染部位的吸收和恢復(fù)，縮短病程。本研究結(jié)果也顯示，觀察組患兒的熱程、咳嗽好轉(zhuǎn)時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、影像學(xué)恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間均短于對照組；兩組患兒治療后WBC、CRP、ESR均較治療前下降，觀察組低于對照組。由此可見，纖支鏡肺泡灌洗可有效縮短發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等的持續(xù)時(shí)間，改善炎癥指標(biāo)，促進(jìn)患兒康復(fù)、早日出院。纖支鏡治療通過對支氣管局部灌洗，清理膿栓、痰栓等支氣管阻塞物，改善患兒通氣功能。早期積極的纖支鏡肺泡灌洗可促使感染病灶的吸收，促使肺不張復(fù)張，縮短病程。本研究中觀察組的治療有效率高于對照組(94.29%vs72.00%)，表明大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用纖支鏡肺泡灌洗治療RMPP效果更佳。

研究發(fā)現(xiàn)，支原體肺炎可誘導(dǎo)促炎癥因子合成，抑制抗炎癥因子，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)造成血液高凝狀態(tài)，從而升高凝血酶調(diào)節(jié)蛋白水平[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的凝血酶調(diào)節(jié)蛋白水平低于對照組。出現(xiàn)這一結(jié)果的原因可能是肺泡灌洗通過對支氣管局部清理，在清理膿栓和痰栓的同時(shí)，可促進(jìn)支氣管黏膜快速建立屏障結(jié)構(gòu)，降低患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷得以修復(fù)，改善血液高凝狀態(tài)，凝血酶調(diào)節(jié)蛋白隨之降低。MDA是反映機(jī)體過氧化損傷的敏感指標(biāo)，可引起交聯(lián)聚合反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性；SOD是抗氧化損傷的防御屏障，對機(jī)體新陳代謝產(chǎn)生的有害物質(zhì)有消除作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組的MDA水平低于對照組，SOD高于對照組，提示肺泡灌洗聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可減少氧化反應(yīng)對機(jī)體的損傷，抑制氧自由基產(chǎn)生，改善患兒預(yù)后。

首次肺泡灌洗時(shí)，RMPP患兒存在不同程度的纖支鏡下支氣管異常表現(xiàn)，所有患兒均存在黏膜充血水腫，黏膜濾泡狀突起的發(fā)生率為34.29%，縱行皺襞的發(fā)生率為40.00%，患兒支氣管炎癥反應(yīng)較重。末次肺泡灌洗時(shí)，有4例患兒仍存在黏膜改變，存在濾泡狀突起和縱行皺襞表現(xiàn)的患兒分別有2例，表明肺泡灌洗對患兒炎癥病灶的吸收有明顯療效。痰栓、膿栓栓塞是RMPP的特異性表現(xiàn)。與普通MPP的漿液性、黏液性分泌物不同，RMPP患兒由于感染等導(dǎo)致氣道分泌物增多，痰液可形成膠凍狀，難以咳出，阻塞支氣管，導(dǎo)致患兒通氣不良，甚至引發(fā)呼吸困難；同時(shí)由于感染嚴(yán)重，氣道內(nèi)可形成膿腫，阻塞支氣管。觀察組患兒首次肺泡灌洗時(shí)栓塞發(fā)生率為65.71%，其中膿栓和痰栓發(fā)生率分別為28.57%和37.14%，而末次肺泡灌洗時(shí)僅1例患兒出現(xiàn)痰栓，可見纖支鏡肺泡灌洗治療可明顯改善RMPP患兒的氣道狀況。觀察組患兒首次肺泡灌洗時(shí)有5例存在支氣管炎性狹窄，末次肺泡灌洗發(fā)現(xiàn)均已恢復(fù)。支氣管管腔狹窄是患兒通氣不佳的重要原因之一，當(dāng)病情進(jìn)展為支氣管閉塞，可造成不可逆的通氣不良，導(dǎo)致閉塞性支氣管、細(xì)支氣管炎?；純悍闻莨嘞春笱仔元M窄消失，避免了肺部后遺癥的發(fā)生，預(yù)后良好。

綜上所述，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合纖支鏡肺泡灌洗可有效治療RMPP，促進(jìn)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，改善支氣管黏膜炎性變化和支氣管管腔變化，值得臨床推廣。