劉建震，王永軍，呂培，石良靜，左志瑤，宮磊，張?jiān)?/p>

作者單位：1河北省胸科醫(yī)院，a泌尿外科，b心腎內(nèi)科，河北 石家莊050000；2南和縣人民醫(yī)院外三科，河北 邢臺(tái)054400

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）起病較為隱秘，作為常見(jiàn)的糖尿病微血管并發(fā)癥，病人多伴有顯性白蛋白尿、腎功能異常癥狀。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，DN發(fā)病與免疫系統(tǒng)異常、內(nèi)分泌系統(tǒng)異常及氧化應(yīng)激損傷等有關(guān)，且若病情發(fā)展為終末期腎病，將導(dǎo)致腎功能衰竭，甚至危及病人生命安全。目前，前列地爾、羥苯磺酸鈣為DN治療中的常用藥物，其中前列地爾為血管擴(kuò)張劑，利于降低蛋白尿，改善腎功能，而羥苯磺酸鈣作為微血管保護(hù)藥，有助于改善腎臟微循環(huán)。但臨床對(duì)兩種藥物聯(lián)合用藥治療早期DN病人的作用機(jī)制仍少見(jiàn)報(bào)道。為此，本研究采用前列地爾、羥苯磺酸鈣聯(lián)合治療早期DN，并觀察了其對(duì)病人炎癥損傷及腎功能的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年2月至2019年2月河北省胸科醫(yī)院治療的DN病人114例。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷DN；理解、認(rèn)知功能正常，無(wú)精神疾病，可積極配合臨床診治者；無(wú)凝血功能障礙者；病人或其近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有惡性腫瘤、慢性腎炎或急慢性感染性疾病者；繼發(fā)性腎病綜合征者；心、肝、腎功能損傷嚴(yán)重者；未簽署知情同意書(shū)者；治療前30 d內(nèi)接受過(guò)相關(guān)藥物治療者。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，均57例。兩組基本資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

表1 兩組糖尿病腎病一般資料對(duì)比

1.2 方法

入選者接受生活方式干預(yù)及血壓、血糖、血脂管理。對(duì)照組接受10 μg前列地爾（北京泰德制藥股份有限公司，批號(hào)H10980024，批次3B019M）靜脈注射治療，1次/天。觀察組接受前列地爾、羥苯磺酸鈣（西安利君制藥有限責(zé)任公司，批號(hào)H20000713，批次2006033020）治療，前列地爾使用劑量及方法同上，羥苯磺酸鈣：0.5克/次，3次/天。入選者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

觀察兩組臨床療效、治療前后炎癥損傷指標(biāo)［超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）］及腎功能指標(biāo)［24 h尿蛋白排泄率（UAER）、β2-微球蛋白（β2-MG）］、不良反應(yīng)。（1）臨床療效：依據(jù)臨床癥狀、UAER指標(biāo)檢查結(jié)果評(píng)估，全身無(wú)力、肢體麻木、腰背酸困、身體水腫、視物模糊、頭暈等臨床癥狀消失，UAER減少＞50%為顯效；全身無(wú)力、肢體麻木、腰背酸困、身體水腫、視物模糊、頭暈等臨床癥狀明顯改善，UAER減少≥10%、≤50%為有效；UAER減少＜10%，全身無(wú)力、肢體麻木、腰背酸困、身體水腫、視物模糊、頭暈等臨床癥狀未改善為無(wú)效，總有效率=有效率+顯效率。（2）炎癥損傷指標(biāo)及腎功能指標(biāo)：治療前、治療3個(gè)月后采集兩組空腹靜脈血3 mL，采用乳膠免疫比濁法（上海博湖生物有限公司提供所需試劑盒）測(cè)定hs-CRP水平，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（南京建成科技有限公司提供所需試劑盒）檢測(cè)IL-6、TNF-α水平及β2-MG水平；采用放射免疫法（北京福瑞潤(rùn)澤生物技術(shù)有限公司提供所需試劑盒）測(cè)定UAER水平。（3）治療期間兩組不良反應(yīng)主要包括疲乏無(wú)力、頭暈、惡心等。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率較對(duì)照組高（

P

＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組糖尿病腎病臨床療效對(duì)比/例（%）

2.2 hs

-

CRP、IL

-

6、TNF

-α

水

平

治 療 前 兩 組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前低，且觀察組較對(duì)照組低（

P

＜0.001）。見(jiàn)表3。

2.3 UAER、

β

2

-

MG水平

治療前兩組UAER、β2-MG水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后兩組UAER、β2-MG水平均較治療前低（

P

＜0.05），且觀察組較對(duì)照組低（

P

＜0.001）。見(jiàn)表4。

表3 治療前后兩組糖尿病腎病hs-CRP、IL-6、TNF-α水平對(duì)比/±s

表4 兩組糖尿病腎病治療前后UAER、β2-MG水平對(duì)比/±s

2.4 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組糖尿病腎病不良反應(yīng)對(duì)比/例（%）

3 討論

DN作為糖尿病病人常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，30%的糖尿病病人存在DN，以水腫、蛋白尿、漸進(jìn)性腎功能損傷為主要表現(xiàn)，病情嚴(yán)重者將出現(xiàn)慢性腎衰竭、尿毒癥等并發(fā)癥，在降低病人生存質(zhì)量外，嚴(yán)重影響其生命安全。DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床認(rèn)為其發(fā)生與機(jī)體代謝紊亂、腎小球血流動(dòng)力學(xué)異常等因素有關(guān)，早期DN病人多以持續(xù)微量白蛋白尿?yàn)橹?，但若病人診治不當(dāng)或不及時(shí)，極易損傷腎功能，并伴有大量白蛋白尿癥狀。

前列地爾又名為前列腺素E1，研究表明，前列腺素E1可通過(guò)增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷含量，發(fā)揮其擴(kuò)血管作用，降低外周阻力，擴(kuò)張腎、肺、心等臟器動(dòng)、靜脈血管，進(jìn)而改善腎血流量、減少尿蛋白的效果。同時(shí)前列地爾可通過(guò)改善紅細(xì)胞變形能力，調(diào)節(jié)血液黏度，進(jìn)而對(duì)腎臟血流進(jìn)行改善，糾正腎臟缺氧、缺血情況。羥苯磺酸鈣為微血管保護(hù)藥，有助于改善蛋白激酶C的合成及醛糖還原酶活性，調(diào)節(jié)微血管通透性，改善血管內(nèi)皮損傷，并可促使腎小球?yàn)V過(guò)膜重建，增強(qiáng)腎小球?yàn)V過(guò)率，進(jìn)而將降低尿蛋白水平。有研究證實(shí)，DN病人接受前列地爾、羥苯磺酸鈣聯(lián)合治療有助于提升DN控制效果，利于降低24 h尿蛋白水平，改善腎功能，且不良反應(yīng)較少。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)在DN發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，其中hs-CRP參與了機(jī)體氧化應(yīng)激，將損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，促使腎臟微循環(huán)血管擴(kuò)張，增加其通透性，同時(shí)將升高尿蛋白水平；TNF-α有助于促進(jìn)白細(xì)胞形成，導(dǎo)致蛋白水解物、超氧化物的釋放而損傷組織，增強(qiáng)腎小球基底膜通透性，導(dǎo)致尿蛋白水平上升；IL-6則可誘發(fā)腎小球微血管該病，其參與了DN發(fā)生、發(fā)展，利于增加過(guò)氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物。UAER已多被臨床用于評(píng)估DN病理分期中，UAER利于對(duì)腎小球基底膜增厚情況進(jìn)行評(píng)估，UAER升高病人將表現(xiàn)出蛋白尿及腎小球異常現(xiàn)象，β2-MG屬于小分子蛋白，多源于機(jī)體內(nèi)有核細(xì)胞中，多數(shù)可經(jīng)腎小球過(guò)濾，經(jīng)濾過(guò)的β2-MG由近曲小管上皮細(xì)胞重吸收，正常情況下，β2-MG水平較低，待腎小球?yàn)V過(guò)功能損傷時(shí)，將導(dǎo)致β2-MG代謝異常，極易上升血液中β2-MG水平。本次研究結(jié)果得出，觀察組總有效率較對(duì)照組高，治療后兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α、UAER、β2-MG水平均較治療前低，且觀察組較對(duì)照組低，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可見(jiàn)，單獨(dú)使用前列地爾治療也可達(dá)到降低hs-CRP、IL-6、TNF-α水平及改善腎功能的作用，但較單獨(dú)使用前列地爾相比，將其與羥苯磺酸鈣聯(lián)合使用更有助于下調(diào)hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，抑制炎性反應(yīng)，改善病人腎功能，在提高DN治療效果外，未增加藥物副作用。分析原因可能在于前列地爾、羥苯磺酸鈣聯(lián)合使用更有助于促進(jìn)腎臟微循環(huán)的改善，利于擴(kuò)張腎臟微循環(huán)血管，對(duì)細(xì)胞因子活性及生成進(jìn)行抑制，利于改善腎臟缺氧、缺血癥狀，進(jìn)而達(dá)到治療的目的。

綜上所述，早期DN病人接受前列地爾、羥苯磺酸鈣聯(lián)合治療安全性、有效性較高，有利于減輕炎癥損傷，增強(qiáng)病人腎功能。