楊磊，冷文華，程曉偉

作者單位：攀枝花市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川攀枝花617000

肺癌是最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率在我國(guó)惡性腫瘤疾病中均占據(jù)第一。肺栓塞是以栓子阻塞肺動(dòng)脈系統(tǒng)為特征的一類疾病，臨床表現(xiàn)多樣，病人常發(fā)生呼吸困難、胸痛、咯血等。肺栓塞是肺癌住院病人最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，致死風(fēng)險(xiǎn)僅次于癌癥本身。據(jù)報(bào)道，肺癌病人中肺栓塞的發(fā)生率是非惡性腫瘤人群的數(shù)倍，但由于癥狀和體征缺乏特異性，易造成臨床誤診和漏診，對(duì)病人的生命安全構(gòu)成極大地威脅，故而對(duì)于肺癌病人發(fā)生肺栓塞的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)至關(guān)重要?；诖?，本研究擬在探討肺癌病人發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上建立列線圖預(yù)測(cè)模型，旨在為降低肺栓塞發(fā)生率，改善肺癌病人預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年8月至2019年8月攀枝花市中心醫(yī)院211例肺癌病人。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，經(jīng)病理組織學(xué)確診為肺癌；②臨床資料完整；③病人或其近親屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有血栓性疾病史；②拒絕配合隨訪者；③合并精神疾病、其他惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；④近期因非血栓性疾病服用抗凝藥物者。納入的211例肺癌病人年齡（64.02±

9.84

）歲，范圍為51～79歲。肺栓塞參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺栓塞與肺血管病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，肺癌合并肺栓塞的病人有52例，未并發(fā)肺栓塞的有159例，分別設(shè)為合并肺栓塞組和單純肺癌組。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 觀察指標(biāo)

收集兩組病人臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、酗酒史、慢性阻塞性肺疾病、高血壓、病理類型、TNM分期、留置中心靜脈導(dǎo)管、手術(shù)、化療、血紅蛋白和D-二聚體。其中TNM分期參考國(guó)際抗癌聯(lián)盟提出的國(guó)際肺癌TNM分期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用

χ

檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素篩選采用logistic回歸，

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。列線圖建立采用R（R3.5.3）和rms程序包，采用Bootstrap法和caret程序包做內(nèi)部驗(yàn)證，采用rms程序包計(jì)算一致性指數(shù)（C-index）和繪制受試者工作特征（ROC）曲線。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料單因素分析

兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、酗酒史、慢性阻塞性肺疾病、高血壓和手術(shù)等信息均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），而病理類型、TNM分期、留置中心靜脈導(dǎo)管、化療、血紅蛋白和D-二聚體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組肺癌211例臨床資料單因素分析/例（%）

2.2 多因素logistic回歸分析結(jié)果

以發(fā)生肺栓塞情況為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目為自變量，進(jìn)行多元logistic回歸分析，結(jié)果表明：腺癌（

OR

=2.835，95%

CI

：1.355～5.931）、Ⅲ～Ⅳ期肺癌（

OR

=2.263，95%

CI

：1.087～4.710）、留置中心靜脈導(dǎo)管（

OR

=5.065，95%

CI

：1.535～16.718）、化療（

OR

=2.321，95%

CI

：1.095～4.920）、血紅蛋白≥140 g/L（

OR

=3.282，95%

CI

：1.569～6.866）及D-二聚體≥0.4 mg/L（

OR

=2.772，95%

CI

：1.341～5.728）是肺癌病人發(fā)生肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

P

＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 肺癌病人發(fā)生肺栓塞多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.3 預(yù)測(cè)肺癌病人發(fā)生肺栓塞的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立

根據(jù)篩選出危險(xiǎn)因素建立預(yù)測(cè)肺癌病人發(fā)生肺栓塞的列線圖模型，見(jiàn)圖1。模型驗(yàn)證結(jié)果顯示：預(yù)測(cè)值同實(shí)測(cè)值基本一致，見(jiàn)圖2；C-index指數(shù)為0.804（95%

CI

：0.769～0.839），見(jiàn)圖3，說(shuō)明該模型具有良好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度。

圖1 預(yù)測(cè)肺癌病人發(fā)生肺栓塞的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立

圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)肺癌病人發(fā)生肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證

圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)肺癌病人發(fā)生肺栓塞的ROC曲線

3 討論

肺栓塞是臨床常見(jiàn)的由大多來(lái)自下肢深部靜脈的栓子脫落引發(fā)的栓塞性疾病，可致病人發(fā)生急性肺動(dòng)脈高壓、右心衰竭、窒息等，致死致殘率極高，經(jīng)尸體解剖和臨床案例證實(shí)，肺栓塞是腫瘤病人死亡的主要原因之一。國(guó)內(nèi)外均報(bào)道肺癌病人合并肺栓塞的發(fā)生率顯著高于普通人群，由于肺栓塞病人的臨床表現(xiàn)和生命體征與肺癌相似，且抗凝治療和抗腫瘤治療會(huì)相互產(chǎn)生影響，臨床具有高誤診、高漏診、難治性的特點(diǎn)，對(duì)病人的生存質(zhì)量以及醫(yī)患關(guān)系造成嚴(yán)重的負(fù)面影響，因此探討合并肺栓塞的危險(xiǎn)因素和診斷治療對(duì)肺癌病人的預(yù)后具有重要意義。

國(guó)內(nèi)外研究顯示影響肺癌合并肺栓塞的因素較多，血液栓塞發(fā)生主要原因是血流緩慢、血管壁損傷和高凝狀態(tài)。肺癌病人的腫瘤細(xì)胞可分泌癌促凝素，使因子X(jué)激活無(wú)需依賴其他凝血成分，引起血液中纖維蛋白等產(chǎn)物濃度升高繼而導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)。同時(shí)癌變細(xì)胞會(huì)分泌血管生長(zhǎng)因子和激活淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，從而激活凝血系統(tǒng)更易誘發(fā)肺栓塞。本次研究中肺癌病人中肺栓塞的發(fā)生率高達(dá)24.64%（52/211），說(shuō)明肺癌病人是發(fā)生肺栓塞的高危人群。本研究結(jié)果顯示，腺癌、Ⅲ～Ⅳ期肺癌、留置中心靜脈導(dǎo)管、化療、血紅蛋白≥140 g/L及D-二聚體≥0.4 mg/L是肺癌病人發(fā)生肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肺腺癌病人發(fā)生肺栓塞的概率顯著高于非腺癌病人可能是因?yàn)橄侔?huì)分泌一種可使促凝因子激活的黏蛋白，引起血液黏稠度更高更易導(dǎo)致肺栓塞。且腺癌具有較強(qiáng)的侵襲能力，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，腫瘤惡化引起組織因子大量表達(dá)，易激活血小板導(dǎo)致血栓。Ⅲ～Ⅳ期肺癌較早期肺癌病人癌促凝素表達(dá)更高，血液長(zhǎng)期處于高凝狀態(tài)更易發(fā)生肺栓塞。中心靜脈導(dǎo)管置入和化療藥物尤其是部分靶向藥物的使用會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮下的膠原暴露激活血小板和凝血因子Ⅻ，生成凝血因子復(fù)合物激活凝血系統(tǒng)，易導(dǎo)致血栓的形成。促紅細(xì)胞生成素的轉(zhuǎn)錄體和蛋白可在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，肺癌腫瘤細(xì)胞可造成促紅細(xì)胞生成素呈非代償性增加，引起血紅蛋白的異常升高，血液流動(dòng)阻力變大，從而導(dǎo)致血流緩慢。D-二聚體是一個(gè)特異性的纖溶過(guò)程標(biāo)志物，對(duì)肺栓塞的形成具有高敏感性，可因微血栓中交聯(lián)纖維蛋白的降解而大量產(chǎn)生，故D-二聚體的增高可提示血栓性疾病的發(fā)生。

本研究中將篩選出的6項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素（腺癌、Ⅲ～Ⅳ期肺癌、留置中心靜脈導(dǎo)管、化療、血紅蛋白≥140 g/L及D-二聚體≥0.4 mg/L）進(jìn)行整合建立了預(yù)測(cè)肺癌病人肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，并經(jīng)驗(yàn)證在預(yù)測(cè)操作系統(tǒng)具有良好的準(zhǔn)確性和區(qū)分度，醫(yī)護(hù)人員可根據(jù)每項(xiàng)危險(xiǎn)因素的賦分值來(lái)個(gè)體化預(yù)測(cè)肺癌病人合并肺栓塞的發(fā)生率。除去腺癌和Ⅲ～Ⅳ期肺癌等不可控因素，臨床人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)可控因素的篩選和管理，在保證病人最高生活質(zhì)量的前提下盡量較少靜脈導(dǎo)管的置入和部分易損傷血管內(nèi)皮的化療藥物的使用。對(duì)于血紅蛋白和D-二聚體異常增高的病人臨床應(yīng)予以高度重視，結(jié)合血液和影像學(xué)檢查及早進(jìn)行診斷，積極做好肺癌病人發(fā)生肺栓塞的預(yù)防工作。

綜上所述，腺癌、Ⅲ～Ⅳ期肺癌、留置中心靜脈導(dǎo)管、化療、血紅蛋白≥140 g/L及D-二聚體≥0.4 mg/L是肺癌病人發(fā)生肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相關(guān)列線圖模型的建立有助于臨床對(duì)肺癌病人進(jìn)行篩選評(píng)估其是否存在肺栓塞情況。