余珊，王芊入，段杰，吳倪，吳瑤，姜黎，李波（成都醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 成都市郫都區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 611730）

藥源性皮疹是最常見的藥品不良反應(yīng)之一，皮疹的損傷程度可從暫時(shí)性的輕度紅斑到中毒性表皮壞死松解，導(dǎo)致功能喪失甚至死亡。對(duì)于輕癥的皮疹可在停藥后自行消退，而中、重度藥疹則需及時(shí)停用致敏藥并積極治療[1]。本文介紹了臨床藥師參與1 例頭孢哌酮舒巴坦鈉引起新生兒全身皮疹的診療過程，通過對(duì)新生兒的生理特點(diǎn)及頭孢哌酮舒巴坦鈉致皮疹的危險(xiǎn)性進(jìn)行分析，結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研，及時(shí)為臨床醫(yī)師提供用藥建議，并對(duì)患兒進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，使患兒藥源性皮疹及原患疾病均得以控制，在藥源性疾病的救治中發(fā)揮積極作用。

1 病例資料

患兒，男，19 d，體質(zhì)量4.0 kg。因“咳嗽2 d”于2019年12月19日入本院新生兒科。入院查體：體溫36.5℃，脈搏130 次·min－1，呼吸50 次·min－1，經(jīng)皮血氧飽和度95%，足月兒貌，膚色紅潤(rùn)，皮膚無皮疹，無出血點(diǎn)。咽充血，聲音正常。雙肺呼吸音粗糙，雙肺聞及少許痰鳴音。毛細(xì)血管充盈時(shí)間小于3 s。血常規(guī)：白細(xì)胞9.99×109·L－1↓，紅細(xì)胞6.11×1012·L－1，血紅蛋白158 g·L－1，血小板383×109·L－1↑，C-反應(yīng)蛋白0.35 mg·L－1。大小便正常。血糖、降鈣素原、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜均無特殊。胸片示：雙肺紋理增粗、模糊，可見點(diǎn)片狀高密度影，考慮炎變。臨床診斷為：新生兒肺炎。

患兒入院后，于12月19日給予頭孢噻肟鈉0.2 g＋10 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈泵入給藥，q12 h 進(jìn)行抗感染治療，未加用其他藥物。3 d 后，患兒咳嗽較前加重，呼吸頻率增快（60 次·min－1），肺部濕啰音增多，肺炎進(jìn)一步加重。12月22日，更換為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深，輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：AR1288）0.1 g＋10 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈泵入給藥，q8 h 進(jìn)行抗感染治療。同時(shí)加用吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液0.833 mL＋3 mL 0.9%氯化鈉注射液（霧化吸入，q8 h），吸入用丙酸倍氯米松混懸液1 mL＋3 mL 0.9%氯化鈉注射液（霧化吸入，q12 h），進(jìn)行霧化輔助治療。12月22日、23日連續(xù)痰培養(yǎng)結(jié)果均為正?；旌暇L(zhǎng)，未分離出可疑致病菌。12月25日14 點(diǎn)，在使用頭孢哌酮舒巴坦鈉治療3 d 后，患兒全身皮膚出現(xiàn)散在紅色斑丘疹，以腋窩、腹股溝及背部為甚。因霧化治療屬于局部用藥，罕有引起全身皮疹的報(bào)道，故醫(yī)師懷疑患兒皮疹為頭孢哌酮舒巴坦鈉過敏所致，立即給予患兒馬來酸氯苯那敏片0.8 mg tid po，糠酸莫米松乳膏外用（tid），進(jìn)行對(duì)癥治療。醫(yī)師考慮患兒肺炎癥狀雖已控制，但并未完全好轉(zhuǎn)，且已使用抗過敏藥物對(duì)癥治療，故未停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。12月25日20 點(diǎn)，患兒皮膚紅斑無減輕，仍有新的皮疹出現(xiàn)，部分融合成片，如圖1所示，患兒皮疹呈進(jìn)行性加重，醫(yī)師請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。

圖1 患兒藥源性皮疹

2 臨床藥師會(huì)診分析

臨床藥師查閱患兒病歷后，根據(jù)患兒系新生兒的生理特殊性及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致皮疹的危險(xiǎn)性，同時(shí)為避免患兒使用其他抗菌藥物引起交叉過敏，加重皮疹，提出以下建議：

① 立即停用頭孢哌酮舒巴坦鈉，暫時(shí)不使用其他抗菌藥物，只保留霧化對(duì)癥治療。② 給予患兒氫化可的松琥珀酸鈉，每次5 mg·kg－1，bid 進(jìn)行皮疹對(duì)癥治療。用藥期間需密切觀察患兒皮疹進(jìn)展，不再新出皮疹即為有效。若皮疹還是難以控制，需換用強(qiáng)度更大的糖皮質(zhì)激素，如甲潑尼龍，甚至聯(lián)用大劑量丙種球蛋白等。③ 再次對(duì)患兒血液進(jìn)行病原菌檢測(cè)，待患兒皮疹控制后再結(jié)合患兒肺炎病情及病原菌鑒定結(jié)果選用抗菌藥物。

醫(yī)師采納臨床藥師建議，立即停用頭孢哌酮舒巴坦鈉，并送患兒血樣行病原菌檢測(cè)。同時(shí)給予患兒注射用氫化可的松琥珀酸鈉20 mg＋10 mL 5%葡萄糖注射液，靜脈泵入給藥進(jìn)行對(duì)癥治療。給藥后患兒無特殊反應(yīng)，生命體征穩(wěn)定；約2 h 后患兒未再新出皮疹，病情穩(wěn)定。12月26日8 點(diǎn)，患兒全身皮疹逐漸消退，呈淺褐色斑片狀，無新出皮疹。偶有單聲咳嗽，脈搏129 次·min－1，呼吸48 次·min－1，雙肺呼吸音稍粗糙，未聞及干濕啰音?；純悍窝装Y狀已減輕，因使用氫化可的松琥珀酸鈉對(duì)患兒原有肺炎病情也有治療作用，且血培養(yǎng)結(jié)果為陰性，無細(xì)菌生長(zhǎng)。為避免患兒再次出現(xiàn)藥物過敏，臨床藥師建議不再使用抗菌藥物，只保留霧化對(duì)癥治療。密切監(jiān)測(cè)患兒肺部病情變化，一旦患兒肺炎體征出現(xiàn)反復(fù)，立即根據(jù)患兒病情選用過敏反應(yīng)較少的抗菌藥物，醫(yī)師采納臨床藥師建議。12月26日14 點(diǎn)，患兒皮疹基本消退，雙肺呼吸音稍粗糙，未聞及干濕啰音，停用氫化可的松琥珀酸鈉。12月27日，患兒無咳嗽，全身皮疹消退，脈搏128 次·min－1，呼吸45 次·min－1，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，肺炎及皮疹癥狀已痊愈，于當(dāng)日辦理出院。一周后電話隨訪，家屬訴患兒無特殊不適癥狀。

3 討論

3.1 患兒皮疹與用藥相關(guān)性分析

根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[2]，對(duì)該不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析：① 患兒在入院后第4日開始使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉進(jìn)行抗感染治療，在使用該藥物3 d 后，患兒出現(xiàn)全身性皮疹，提示該不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥有時(shí)間相關(guān)性；② 在使用馬來酸氯苯那敏和糠酸莫米松乳膏對(duì)癥治療后，患兒皮疹并未得到緩解，而在停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，并使用氫化可的松琥珀酸鈉進(jìn)行救治后，患兒皮疹得以控制；③ 在頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的說明書中有注明，該藥物會(huì)引起嚴(yán)重皮疹，且相關(guān)文獻(xiàn)也報(bào)道了其致嚴(yán)重皮疹的案例[3-5]；④ 在使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉之前，患兒曾使用過3 d 頭孢噻肟鈉，但這期間患兒并未出現(xiàn)不適或皮疹，故皮疹由頭孢噻肟鈉引起的可能性小。在使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的同時(shí)，患兒還使用了吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液和吸入用丙酸倍氯米松混懸液進(jìn)行霧化對(duì)癥治療，但在停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后，仍繼續(xù)使用霧化治療，患兒皮疹未再加重，且經(jīng)治療后得到好轉(zhuǎn)，故排除霧化藥物致患兒皮疹的可能。因此，國(guó)家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為很可能。根據(jù)Naranjo 的APS 評(píng)分[6]，該藥物不良反應(yīng)得分為6 分，提示很可能有關(guān)。綜上，考慮該病例為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致全身皮疹的不良反應(yīng)。

3.2 使用頭孢哌酮舒巴坦鈉致患兒皮疹的危險(xiǎn)因素分析

臨床藥師在分析患兒病歷后，結(jié)合藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，總結(jié)出患兒救治所面臨的危險(xiǎn)因素主要有以下三點(diǎn)：

① 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致皮疹的危險(xiǎn)性。有報(bào)道指出，皮膚及其附件的損害是頭孢哌酮舒巴坦鈉常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、蕁麻疹和斑丘疹等[7]。除了引起輕癥的過敏性皮疹外，頭孢哌酮舒巴坦鈉還能誘發(fā)嚴(yán)重甚至致死性的皮膚不良反應(yīng)，包括剝脫性皮炎[3]、Stevens-Johnson 綜合征[4]、中毒性表皮壞死松解癥[5]等。而這些嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)在開始時(shí)僅表現(xiàn)出全身或局部的皮疹，因停藥不及時(shí)或只按輕癥進(jìn)行救治而使不良反應(yīng)進(jìn)一步加重，最終演變?yōu)橹滤佬云つw綜合征。因此，頭孢哌酮舒巴坦鈉引起的全身皮疹若不及時(shí)停藥并積極治療，就有進(jìn)一步加重甚至引起死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

② 患兒年齡。新生兒由于肝腎功能發(fā)育不完善，代謝酶分泌不足，對(duì)藥物的代謝能力較差，藥物易蓄積于體內(nèi)，發(fā)生不良反應(yīng)，并且，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，其病情可能較成人更重[8]。

③ 患兒換用抗菌藥物的危險(xiǎn)性。有案例指出，在患者使用一種抗菌藥物引起全身皮疹后，換用其他抗菌藥物會(huì)再次引起更為嚴(yán)重的皮疹[5，9]，這可能與抗菌藥物間存在交叉過敏有關(guān)。故在患兒使用一種抗菌藥物引起皮疹后，需換用其他抗菌藥物時(shí)應(yīng)該更加謹(jǐn)慎，并全程密切監(jiān)護(hù)。

3.3 處置措施

根據(jù)《中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南（2014 版）》[10]、《中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診療共識(shí)（2017 版）》[11]及相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道[1，12-13]，藥源性皮疹的藥物治療措施可分為以下幾點(diǎn)：① 停用可疑致敏藥物；② 輕型藥疹在停藥后可自行消退，若需使用藥物治療，可使用抗組胺藥物、維生素C、鈣制劑等；③ 重型藥疹需及早給予足量的糖皮質(zhì)激素（如氫化可的松、甲潑尼龍等），若皮疹難以控制，則需加用大劑量丙種球蛋白，以快速控制癥狀；④ 防治繼發(fā)感染，若需選用抗菌藥物，應(yīng)選用過敏反應(yīng)較少的抗菌藥物，如氨曲南等；⑤ 外用局部治療，可根據(jù)皮疹嚴(yán)重程度選用爐甘石洗劑或外用糖皮質(zhì)激素，在選擇外用糖皮質(zhì)激素時(shí)需根據(jù)年齡、病情嚴(yán)重程度、部位和皮損類型選擇不同強(qiáng)度和劑型，初治時(shí)應(yīng)選用強(qiáng)度足夠的制劑（強(qiáng)效或超強(qiáng)效），以求在數(shù)天內(nèi)迅速控制炎癥，兒童患者在能控制病情的前提下盡量選用中弱效激素。

本案例中，患兒在使用馬來酸氯苯那敏片及糠酸莫米松乳膏后，皮疹并未減輕，且呈進(jìn)行性加重，可能與未停用致敏藥物有關(guān)，但患兒皮疹已加重，為及時(shí)控制患兒病情，需立即使用全身糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。氫化可的松琥珀酸鈉為短效糖皮質(zhì)激素，具有吸收快、起效迅速，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺（HAP）軸的抑制作用最小，不需肝臟轉(zhuǎn)化，半衰期短，不會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積等特點(diǎn)[14]，在多項(xiàng)新生兒疾病的救治中被使用，且效果良好，不易出現(xiàn)不良反應(yīng)[14-15]，故臨床藥師建議首先使用該藥物對(duì)患兒皮疹進(jìn)行救治。在患兒皮疹得到有效控制后，是否再使用抗菌藥物，選擇何種抗菌藥物成為醫(yī)師的用藥難題。臨床藥師考慮到患兒肺炎癥狀在出現(xiàn)皮疹之前就已減輕，又使用了氫化可的松琥珀酸鈉，且血培養(yǎng)結(jié)果為陰性，無細(xì)菌生長(zhǎng)。為避免患兒再次出現(xiàn)藥物過敏，故建議不再使用抗菌藥物，只保留霧化對(duì)癥治療即可。2 d 后，患兒藥源性皮疹及肺炎癥狀均得以好轉(zhuǎn)。