曹利波，宋麗倩，王天珩，韓歡歡（.邯鄲市第一醫(yī)院藥學(xué)部，河北 邯鄲 05600；.邯鄲市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 邯鄲 05600）

碘普羅胺是一種低滲透壓?jiǎn)尉垠w非離子碘造影劑，廣泛適用于血管造影、腦和腹部CT 掃描及尿路造影。低滲性非離子型碘造影劑引起過(guò)敏反應(yīng)的總發(fā)生率為1%～3%，其中嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為0.03%[1]。碘普羅胺注射液不良反應(yīng)（ADR）主要表現(xiàn)為過(guò)敏性休克或皮膚及附件、精神神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等方面[2]。本文通過(guò)對(duì)1 例患者使用碘普羅胺注射液和注射用賴氨酸后出現(xiàn)剝脫性皮炎的病例進(jìn)行分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，女，59 歲，2020年4月14日因“頭暈伴雙下肢乏力2 個(gè)月”入神經(jīng)內(nèi)科治療，查體：體溫37℃，脈搏94 次·min－1，呼吸頻率18 次·min－1，血壓142/71 mmHg（1 mmHg＝133.3 Pa），神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常，心、肺、腹未見(jiàn)明顯異常。既往高血壓病史10 余年，血壓最高達(dá)160/110 mmHg，口服依那普利片10 mg qd，平時(shí)血壓控制在120～130/80～90 mmHg；甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)病史3年；頸椎病病史3年；慢性非萎縮性胃炎病史9 個(gè)月。否認(rèn)其他疾病史，否認(rèn)藥物食物過(guò)敏史。4月14日給予倍他司汀片、依那普利片、注射用賴氨酸進(jìn)行治療。4月20日10 點(diǎn)患者行頭頸CTA 檢查，給予碘普羅胺注射液300（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，批號(hào)：KT03TB3）60 mL 靜脈注射（5 mL·s－1），4月20日21 點(diǎn)患者雙上肢內(nèi)側(cè)出現(xiàn)散在丘疹伴瘙癢，未予處理，隨后患者皮疹逐漸蔓延至全身。4月21日8 點(diǎn)患者全身已出現(xiàn)紅色密集的斑丘疹，面部、胸部出現(xiàn)散在片狀紅斑，并伴有瘙癢疼痛。請(qǐng)皮膚科會(huì)診，考慮藥物性皮疹，建議停用可疑藥物，給予激素抗過(guò)敏治療。臨床藥師分析過(guò)敏反應(yīng)與碘普羅胺可能性大，但仍需要停用其他可疑致敏藥物，注意激素藥物引起的ADR，加強(qiáng)體溫監(jiān)測(cè)，注意營(yíng)養(yǎng)支持及維持水、電解質(zhì)平衡。醫(yī)師采納建議，立即停用注射用賴氨酸，考慮疾病治療因素未停用依那普利片和倍他司汀片，給予苯海拉明注射液（20 mg qd im）、左西替利嗪片（5 mg qd po）、氫化可的松注射液（200 mg qd ivgtt）進(jìn)行抗過(guò)敏治療。4月22日，患者體溫最高37.9 ℃，全身出現(xiàn)紅斑，部分融合成片。4月23日，患者體溫最高38.3℃，精神可，口舌干燥，面部全身皮疹、紅斑較前略減輕，局部可見(jiàn)皮屑。再次請(qǐng)皮膚科會(huì)診，考慮為藥物所致剝脫性皮炎，建議給予賴氨匹林（0.9 g st iv）對(duì)癥治療。4月26日，患者精神可，眼瞼處紅斑較前加重，伴眼部腫脹感，全身皮膚紅斑較前消退，部分可見(jiàn)皮屑?；颊呓?日體溫升高，最高達(dá)38.7℃，尿常規(guī)提示白細(xì)胞98.01·μL－1↑、細(xì)菌639.54·μL－1↑，血常規(guī)提示白細(xì)胞13.1×109·L－1↑、中性粒細(xì)胞相對(duì)值76.7%↑、C 反應(yīng)蛋白49.26 mg·L－1↑，并訴小便有不適感，考慮為泌尿系統(tǒng)感染，臨床藥師建議給予左氧氟沙星片（0.2 g bid po）治療，醫(yī)師采納藥師建議?；颊呖谇粌?nèi)可見(jiàn)少量米粒樣潰瘍，牙齦腫脹，考慮為口腔潰瘍，給予復(fù)方氯已定含漱液漱口、外用重組人表皮生長(zhǎng)因子噴患處。4月28日患者體溫36.9 ℃，小便不適感較前減輕，皮疹較前好轉(zhuǎn)，口腔、牙齦腫痛較前減輕，顏面部、手足腫脹較前減輕，局部可見(jiàn)皮屑?；颊哌^(guò)敏情況明顯減輕，將氫化可的松注射液（100 mg qd ivgtt）減量治療。4月30日停用氫化可的松注射液，給予甲潑尼龍片（20 mg bid po）治療，5月1日患者體溫37.1 ℃，頭暈好轉(zhuǎn)，雙下肢乏力較前無(wú)明顯變化。顏面部、全身皮疹紅斑消退，無(wú)明顯瘙癢，全身可見(jiàn)脫屑?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，予以出院。5月1日出院時(shí)停用倍他司汀片、左氧氟沙星片、左西替利嗪片，繼續(xù)口服依那普利片（10 mg qd po）、甲潑尼龍片（20 mg qd po）治療。臨床藥師告知患者激素停藥方法及ADR，甲潑尼龍片需要逐漸減量，如病情無(wú)反復(fù)，每3日減量4 mg 直至停藥，每日一次，8 點(diǎn)服用。出院后患者皮膚逐漸脫屑，5月15日停用激素治療，5月20日全身皮膚完成脫屑，脫屑下皮膚正常，癥狀完全好轉(zhuǎn)。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性分析

本例患者出現(xiàn)過(guò)敏癥狀時(shí)同時(shí)使用碘普羅胺注射液、注射用賴氨酸、依那普利片、倍他司汀片4 種藥物，但是住院期間未停用依那普利片和倍他司汀片，因此考慮ADR 與后兩種藥物無(wú)關(guān)。采用Naranjo 評(píng)分對(duì)前兩種藥物與ADR 的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，見(jiàn)表1。碘普羅胺注射液得分為6 分，判定為“很可能相關(guān)”，注射用賴氨酸得分為3 分，評(píng)判結(jié)果為“可能相關(guān)”。碘普羅胺注射液說(shuō)明書(shū)中提到皮膚過(guò)敏反應(yīng)包括大皰性疾?。ㄈ鏢tevens-Johnson 或Lyell 綜合征）、皮疹、紅斑、多汗。黃琳等[3]利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)碘普羅胺ADR 進(jìn)行信號(hào)挖掘，發(fā)現(xiàn)其皮膚及其附件損害包括蕁麻疹、紅斑性皮疹、瘙癢、多汗癥、膿皰性皮疹、水皰疹、皮炎、耳瘙癢、蟻?zhàn)吒?、網(wǎng)狀青斑、斑丘疹、劃痕、皮膚病、黃斑皮疹。檢索文獻(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外有碘普羅胺致剝脫性皮炎的報(bào)道。2012年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布第52 期ADR 通報(bào)提醒醫(yī)務(wù)人員關(guān)注碘普羅胺注射液的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。通報(bào)中共報(bào)道179 例嚴(yán)重ADR，其中嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生率為4.72%[4]。國(guó)內(nèi)外曾有碘克沙醇致剝脫性皮炎的報(bào)道[5-6]。趙亮等[7]報(bào)道1 例碘普羅胺致多型紅斑型皮疹遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)的案例，與本例患者發(fā)病過(guò)程相似。而賴氨酸注射液說(shuō)明書(shū)提到的ADR 有輕度胃腸不適，相關(guān)報(bào)道較少，僅國(guó)內(nèi)有1 例注射用賴氨酸致急性蕁麻疹的報(bào)道[8]，未曾報(bào)道嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。因此，分析Naranjo 評(píng)估量表中第5 項(xiàng)碘普羅胺能單獨(dú)引起該ADR，而沒(méi)有充分證據(jù)證明注射用賴氨酸能夠單獨(dú)引起。綜合考慮碘普羅胺引起剝脫性皮炎的可能性更大，但不能完全排除與注射用賴氨酸無(wú)關(guān)。

表1 Naranjo 評(píng)估量表得分情況

2.2 碘造影劑引起過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制、高危因素

碘造影劑急性ADR 在給藥后1 h 內(nèi)出現(xiàn)，遲發(fā)性反應(yīng)在給藥后1 h 至1 周內(nèi)發(fā)生[9]。此案例屬于遲發(fā)性過(guò)敏樣反應(yīng)，發(fā)病機(jī)制考慮由T 細(xì)胞介導(dǎo)[10]，但是關(guān)于T 細(xì)胞參與過(guò)敏反應(yīng)的過(guò)程，目前仍不明確。碘造影劑過(guò)敏反應(yīng)或過(guò)敏樣反應(yīng)是不可預(yù)測(cè)的，碘普羅胺說(shuō)明書(shū)中不推薦使用小劑量對(duì)比劑做過(guò)敏試驗(yàn)。有文獻(xiàn)表明，皮膚試驗(yàn)假陰性率高，沒(méi)有必要推廣造影前皮試[11]。但在用藥前，應(yīng)詢問(wèn)患者病史及過(guò)敏史。西班牙過(guò)敏與臨床免疫學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的《碘造影劑過(guò)敏反應(yīng)臨床診斷指南》[12]中提到碘造影劑過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括：反復(fù)使用碘造影劑，急性或慢性腎衰竭，既往對(duì)碘造影劑過(guò)敏，既往藥物過(guò)敏史，特應(yīng)性皮炎，女性，使用白介素-2 治療，其他與腎血管有關(guān)的疾?。ㄈ缣悄虿　⒐撬枇?、脫水）心肺疾病史，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑治療。此外，碘元素并不是過(guò)敏原，既往對(duì)海鮮過(guò)敏和是否對(duì)碘造影劑過(guò)敏無(wú)相關(guān)性[13]。分析該患者存在兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素：女性和使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，在使用造影劑時(shí)ADR 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

2.3 碘造影劑ADR 的預(yù)防措施

碘造影劑ADR 的有效預(yù)防措施包括：① 使用造影劑前后進(jìn)行充足的水化，建議在使用前6～12 h 至使用后24 h 內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行水化[14]；② 使用前將造影劑加熱至37℃，可以降低其黏度，減少ADR 的發(fā)生；③ 過(guò)度興奮、焦慮和疼痛會(huì)增加ADR 的發(fā)生，必要時(shí)給予鎮(zhèn)靜劑；④ 檢查結(jié)束后密切觀察患者，尤其是檢查結(jié)束后20 min 內(nèi)。目前美國(guó)放射學(xué)會(huì)對(duì)于碘對(duì)比劑過(guò)敏的高?；颊哌M(jìn)行冠脈造影和介入手術(shù)前給予預(yù)防給藥均有推薦方案[15]，但是對(duì)于CT 增強(qiáng)掃描前是否使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)防仍存在爭(zhēng)議，對(duì)于是否使用、使用品種及使用劑量尚未形成規(guī)范或指南。

2.4 剝脫性皮炎的治療建議

剝脫性皮炎屬于重型藥疹的一種，應(yīng)緊急處理，停用一切可疑致敏藥物，同時(shí)應(yīng)早期足量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)可靜脈給予大劑量丙種球蛋白，并處理相關(guān)并發(fā)癥[16]?！短瞧べ|(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中推薦：剝脫性皮炎的治療一般需中大劑量糖皮質(zhì)激素，一般使用相當(dāng)于潑尼松40～60 mg·d－1的劑量，癥狀控制之后逐漸減量。病情發(fā)展急劇者可選用甲潑尼龍、地塞米松或氫化可的松等靜脈滴注[17]。本例患者出現(xiàn)皮疹時(shí)病情發(fā)展迅速，給予200 mg 氫化可的松靜脈滴注進(jìn)行治療，按照激素?fù)Q算公式，氫化可的松∶潑尼松＝4∶1，200 mg 氫化可的松相當(dāng)于50 mg 潑尼松。治療上還應(yīng)密切關(guān)注激素可能發(fā)生的ADR，注意維持水、電解質(zhì)平衡，定期復(fù)查血壓、血糖、肝腎功能及大便潛血。此外，該患者在住院期間出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，剝脫性皮炎也可引起發(fā)熱，應(yīng)注意與感染性疾病相鑒別。

3 小結(jié)

本例患者使用碘普羅胺注射液、注射用賴氨酸后引發(fā)剝脫性皮炎，綜合各因素分析考慮該ADR 很可能由碘普羅胺引起，但不能最終排除注射用賴氨酸與該不良反應(yīng)關(guān)系。通過(guò)本案例，提示臨床醫(yī)護(hù)人員在使用碘造影劑前，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者過(guò)敏史和病史，對(duì)患者采取有效的預(yù)防措施，同時(shí)用藥后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的觀察。此外，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)使用碘造影劑患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保證患者的用藥安全。