董紅志，李曦銘*，叢洪良，朱延波，王慶彤

(1.天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科，2.超聲科，3.檢驗(yàn)科，天津 300222)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是危及人類(lèi)生命健康的主要疾病之一，冠心病(coronary heart disease，CHD)則是CVD中最主要的致死疾病。早期準(zhǔn)確篩查CHD高危人群并積極預(yù)防至關(guān)重要，但部分低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)控制良好患者仍可能發(fā)生心血管不良事件，即存在CVD殘余風(fēng)險(xiǎn)，而脂蛋白a[lipoproteina，Lp(a)]增高是CVD殘余風(fēng)險(xiǎn)的高危因素[1]。近年來(lái)，心臟超聲心動(dòng)圖鈣化評(píng)分(echocardiographic calcium score，eCS)與CHD的相關(guān)性逐漸受到重視[2]。本研究觀(guān)察Lp(a)、eCS與CHD的相關(guān)性，以尋找更簡(jiǎn)便、敏感、安全和經(jīng)濟(jì)的早期篩查CHD方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2019年6月—2020年5月229例于天津市胸科醫(yī)院接受治療、且冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示至少1支冠狀動(dòng)脈主要分支狹窄≥50%的CHD患者(CHD組)，男128例，女101例，年齡46～87歲，平均(65.8±7.7)歲；根據(jù)病變累及范圍分為單支亞組(n=87)、雙支亞組(n=47)及三支亞組(n=95)；以同期113名于本院體檢中心經(jīng)冠狀動(dòng)脈CT血管造影(CT angiography, CTA)排除CHD的志愿者作為對(duì)照組，男48名，女65名，年齡50～88歲，平均(63.7±8.0)歲。排除罹患主動(dòng)脈瓣先天性畸形、風(fēng)濕性心臟瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、嚴(yán)重腎衰竭或甲狀旁腺功能亢進(jìn)等可能影響鈣磷代謝的全身性疾病者。本研究通過(guò)院倫理委員會(huì)審查(編號(hào)：2019LW-008)。檢查前受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用Philips IE Elite/EPIC 7C彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1探頭，頻率1.0～5.0 MHz。由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師獨(dú)立評(píng)估主動(dòng)脈根部、主動(dòng)脈瓣、二尖瓣環(huán)、乳頭肌及室間隔鈣化情況。判斷標(biāo)準(zhǔn)：主動(dòng)脈根部以發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈竇以上2 cm鈣化為陽(yáng)性，主動(dòng)脈瓣以回聲增強(qiáng)、且瓣膜厚度≥1 mm為陽(yáng)性，二尖瓣環(huán)、乳頭肌及室間隔以其回聲高于周?chē)噜徑M織為陽(yáng)性；據(jù)此行eCS(0～5分)，即每檢出一處上述部位鈣化記為1分(圖1～4)。意見(jiàn)分歧時(shí)，由另1名具有15年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師再行獨(dú)立判斷并得出結(jié)果。

圖1 志愿者男，61歲 超聲心動(dòng)圖未見(jiàn)主動(dòng)脈瓣(箭)鈣化 圖2 患者女，64歲，CHD 超聲心動(dòng)圖示主動(dòng)脈瓣(箭)鈣化

圖3 患者男，78歲，CHD 超聲心動(dòng)圖示主動(dòng)脈瓣(黃箭)和二尖瓣(紅箭)鈣化 圖4 患者男，76歲，CHD 超聲心動(dòng)圖示主動(dòng)脈瓣(黃箭)、二尖瓣(紅箭)及室間隔(白箭)鈣化

1.3 基本資料 記錄受試者體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、血壓及病史和空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、Lp(a)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、LDL、載脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA)、載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)及肌酐(creatinine，Cr)檢測(cè)結(jié)果。

1.4 風(fēng)險(xiǎn)分層 以eCS為0分且Lp(a)<75 nmol/L為CHD低危，eCS≥1分或Lp(a)≥75 nmol/L為中危，eCS≥1分且Lp(a)≥75 nmol/L為高危。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，行t檢驗(yàn)；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，行秩和檢驗(yàn)；以頻率表示計(jì)數(shù)資料，行χ2檢驗(yàn)。采用Kendall秩相關(guān)分析評(píng)價(jià)eCS與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的相關(guān)性。以L(fǎng)ogistic多因素回歸分析評(píng)價(jià)各指標(biāo)與CHD的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 CHD組與對(duì)照組BMI、飲酒史、TC、TG、LDL及ApoB水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；性別、年齡、吸煙史、糖尿病史及高血壓史差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。CHD組FBG、Lp(a)及Cr水平明顯高于對(duì)照組，ApoA及HDL水平明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 CHD組與對(duì)照組基本資料比較

2.2 eCS與Lp(a)水平 CHD組76.86%(176/229)患者eCS≥1分，23.14%(53/229)為0分；對(duì)照組20.35%(23/113)受檢者eCS≥1分，79.65%(90/113)為0分；組間eCS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=96.391，P<0.001)。CHD各亞組與對(duì)照組eCS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表2；eCS與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)呈正相關(guān)(r=0.377，P<0.001)。CHD各亞組Lp(a)水平均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)，雙支及三支亞組Lp(a)水平均明顯高于單支亞組(P均<0.05)。

表2 CHD各亞組與對(duì)照組eCS比較

2.3 風(fēng)險(xiǎn)分層 CHD組17.03%(39/229)患者風(fēng)險(xiǎn)分層為低危，51.53%(118/229)為中危，31.44%(72/229)為高危；對(duì)照組69.03%(78/113)受檢者為低危，27.43%(31/113)為中危，3.54%(4/113)為高危；組間風(fēng)險(xiǎn)分層差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=96.384，P<0.001)。CHD組中危、高?；颊哒急让黠@高于低危(χ2=56.993、71.090，P均<0.001)，中危占比明顯高于高危(χ2=9.255，P=0.002)。

2.4 回歸分析 糖尿病史、eCS及Lp(a)水平均為CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病使患者CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加約2.018倍；存在eCS≥1分或Lp(a)≥75 nmol/L其中之一時(shí)，CHD風(fēng)險(xiǎn)增加約7.658倍；2個(gè)危險(xiǎn)因素均存在時(shí)，CHD風(fēng)險(xiǎn)增加達(dá)36.970倍，見(jiàn)表3。

表3 CHD的多因素Logistic回歸分析

3 討論

心臟鈣化與動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理啟動(dòng)階段機(jī)制相似，并共有多項(xiàng)相關(guān)生理軸而致纖維化、鈣化[3]。既往已有多項(xiàng)研究[4-5]探討心臟鈣化與CHD的相關(guān)性。心臟CT可直接診斷心臟鈣化，是目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但費(fèi)用高、存在輻射且無(wú)法進(jìn)行床旁檢查等原因使其臨床應(yīng)用受限。超聲心動(dòng)圖操作簡(jiǎn)便、易行且無(wú)創(chuàng)，各級(jí)醫(yī)院及機(jī)構(gòu)均可開(kāi)展，但目前采用的超聲心動(dòng)圖評(píng)估心臟鈣化的標(biāo)準(zhǔn)不完全一致。本研究采用的eCS簡(jiǎn)便易行，易于標(biāo)準(zhǔn)化并進(jìn)行統(tǒng)一分析。GAIBAZZI等[6]指出，eCS評(píng)估CHD風(fēng)險(xiǎn)與心臟CT鈣化評(píng)分相似，可獨(dú)立預(yù)測(cè)發(fā)生CHD的風(fēng)險(xiǎn)，且預(yù)測(cè)價(jià)值高于其他臨床參數(shù)；本研究發(fā)現(xiàn)CHD組eCS≥1患者占比明顯高于對(duì)照組，支持上述觀(guān)點(diǎn)。

Lp(a)由脂蛋白及單分子ApoA組成，其水平主要與基因相關(guān)，幾乎不受飲食、運(yùn)動(dòng)、生活方式或藥物的影響，檢測(cè)結(jié)果的穩(wěn)定性強(qiáng)。既往研究[7]證實(shí)，Lp(a)水平>75 nmol/L為CVD發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素。編碼ApoA的LPA基因決定了環(huán)狀結(jié)構(gòu)域IV2(kringle IV2，KIV2)在A(yíng)poA中出現(xiàn)相同的重復(fù)拷貝的數(shù)目不等[8]，KIV2拷貝數(shù)越少則ApoA分子越小，越易于合成、分泌，使相應(yīng)Lp(a)水平越高，導(dǎo)致CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高[9]；但目前不同指南針對(duì)何種水平Lp(a)需給予干預(yù)或是否需要控制特定人群的Lp(a)水平尚未達(dá)成共識(shí)[10-11]。本研究基于Lp(a)和eCS進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，發(fā)現(xiàn)CHD組中危和高危患者占比明顯高于低危者，而eCS≥1分和(或)Lp(a)≥75 nmol/L均為CHD的危險(xiǎn)因素，有助于實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療CHD。

高?；颊逤HD發(fā)生率增高可能與心臟鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化啟動(dòng)階段的病理生理機(jī)制相似以及脂質(zhì)浸潤(rùn)沉積于瓣膜及動(dòng)脈內(nèi)膜下有關(guān)。Lp(a)不易與LDL受體相結(jié)合，難以正常代謝；聚集于血管內(nèi)的Lp(a)進(jìn)入動(dòng)脈壁或內(nèi)皮下后更易被結(jié)合，并被巨噬細(xì)胞吞噬、降解而致膽固醇堆積[12]，且Lp(a)與纖維蛋白和纖溶酶原相互作用，可抑制活化的纖溶酶降解纖維蛋白而促進(jìn)血栓形成[13]；另一方面，Lp(a)可與進(jìn)入血管壁的氧化脂質(zhì)結(jié)合，并造成氧化脂質(zhì)蓄積，導(dǎo)致細(xì)胞代謝異常[14]。因此，患者同時(shí)出現(xiàn)Lp(a)升高與心臟鈣化提示Lp(a)已參與動(dòng)脈粥樣硬化形成及炎癥鈣化，使其發(fā)生CHD的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。

綜上，eCS及Lp(a)水平是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為篩查CHD的良好指標(biāo)，且操作簡(jiǎn)便，利于大規(guī)模篩查。但本研究樣本量較少，有待進(jìn)一步從分子機(jī)制和基因角度評(píng)價(jià)CHD與Lp(a)及心臟瓣膜心肌組織鈣化之間的相關(guān)性，并深入探索其分子生物學(xué)機(jī)制。