賈鳳玉，薛 巖，王素霞，景 穎，趙寒輝，劉 鍇，榮 鵬，張洪彬，盧文婷,孫 鋼

(1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六○醫(yī)院腎臟病科，3.醫(yī)學(xué)影像科，山東 濟(jì)南 250031；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，山東 濟(jì)南 250011)

終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者認(rèn)知功能障礙患病率達(dá)70%[1-2]。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是ESRD的常見并發(fā)癥，致血清甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)明顯升高；但PTH與認(rèn)知功能的關(guān)系尚不明確。三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記(three-dimensional arterial spin labeling，3D-ASL)技術(shù)是以動(dòng)脈中的水分子作為內(nèi)源性標(biāo)記物而無創(chuàng)、無輻射評(píng)價(jià)腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的MR灌注技術(shù)。本研究采用3D-ASL技術(shù)觀察不同PTH水平維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者透析間期CBF，探討PTH與認(rèn)知功能的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年1月—11月53例接受MHD治療患者，男33例，女20例，年齡26～65歲，平均(47.6±12.6)歲；包括27例慢性腎小球腎炎、10例糖尿病腎病、10例腎小動(dòng)脈硬化癥、3例多囊腎及3例慢性腎盂腎炎。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，右利手；②每周透析3次，每次4 h，持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月；③近1個(gè)月內(nèi)血紅蛋白(hemoglobin，Hb)≥100 g/L[3]；④透析間期血壓100～160/60～90 mmHg[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②圖像質(zhì)量不佳。招募同期25名右利手健康人作為對(duì)照組，男14名，女11名，年齡22～72歲，平均(46.1±17.0)歲；既往無認(rèn)知功能障礙病史。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理編號(hào)：2019科研倫理審第(39)號(hào)]。檢查前受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery 3.0T MR掃描儀，8通道相控陣線圈，于非透析日采集頭部軸位MRI。參數(shù)：3D-T1W結(jié)構(gòu)像，TR 8.2 ms，TE 3.2 ms，F(xiàn)A 12°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚1.0 mm，層數(shù)132；3D-ASL序列，TR 4 632 ms，TE 10.5 ms，F(xiàn)A 90°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層數(shù)35，層厚4.0 mm，標(biāo)記延遲1 525 ms。

1.3 圖像分析 由1名具有5年以上數(shù)據(jù)處理經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師基于Matlab R2014a平臺(tái)SPM8軟件對(duì)3D-ASL數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，依次進(jìn)行格式轉(zhuǎn)換、頭部原點(diǎn)校正、圖像配準(zhǔn)、圖像分隔、空間標(biāo)準(zhǔn)化[蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)空間]及高斯平滑(平滑核為6 mm)，獲得預(yù)處理后CBF圖像；以SPM8軟件自帶全腦、灰質(zhì)及白質(zhì)模板為ROI，利用REST 1.8提取ROI內(nèi)的平均CBF。

1.4 臨床資料 記錄受試者一般資料及非透析日MHD患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，根據(jù)全段PTH(intact PTH，iPTH)將MHD患者分為高PTH組(iPTH≥600 pg/ml，n=21)和低PTH組(iPTH<600 pg/ml，n=32)[4]。

1.5 認(rèn)知功能測(cè)試 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal cognitive assessment，MoCA)評(píng)定認(rèn)知功能。MMSE量表總分為30分，≥27分為正常，<27分為認(rèn)知功能障礙；MoCA量表總分為30分，≥26分為正常，受教育年限≤12年加1分，最高分為30分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示計(jì)量資料，采用單因素方差分析進(jìn)行3組間比較，以Games-Howell檢驗(yàn)或LSD-t檢驗(yàn)行事后兩兩比較，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)行2組間比較；以頻數(shù)表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)。采用偏相關(guān)分析及Hb校正評(píng)價(jià)PTH與CBF的相關(guān)性，r>0為正相關(guān)，r<0為負(fù)相關(guān)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般及臨床資料 3組受試者性別、年齡及受教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1；高PTH組iPTH水平明顯高于低PTH組(P<0.05)，其余組間臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

表1 3組受試者一般資料比較

表2 53例MHD患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.2 PTH與CBF 高PTH組與對(duì)照組全腦、腦灰質(zhì)及腦白質(zhì)的CBF差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；低PTH組全腦、腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)的CBF均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)，見圖1及表3。PTH與全腦、腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)的CBF均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.320、-0.322、-0.312，P均<0.05)。

表3 3組受試者CBF比較[±s，ml/(100 g·min)]

表3 3組受試者CBF比較[±s，ml/(100 g·min)]

組別全腦腦灰質(zhì)腦白質(zhì)高PTH組(n=21)50.67±14.2254.51±16.3045.09±11.48低PTH組(n=32)59.57±15.4564.44±17.2352.42±12.79對(duì)照組(n=25)47.66±7.48*51.33±8.84*42.62±5.91*F值6.0405.7166.116P值0.0040.0050.004

注：*：與低PTH組比較P<0.05

圖1 MHD患者及健康人平均CBF比較

2.3 PTH與認(rèn)知功能 高PTH組、低PTH組MMSE、MoCA評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，高PTH組評(píng)分均明顯低于低PTH組(P均<0.05)。MMSE評(píng)分中，組間記憶力和回憶能力差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；MoCA評(píng)分中，組間視空間與執(zhí)行功能、延遲回憶差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表4、5。PTH水平與MMSE和MoCA評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.280、-0.312，P均<0.05)。

表4 3組受試者M(jìn)MSE評(píng)分比較(±s，分)

表4 3組受試者M(jìn)MSE評(píng)分比較(±s，分)

組別定向力記憶力注意力和計(jì)算力回憶能力語言能力總分高PTH組(n=21)9.68±0.372.81±0.514.30±0.672.09±0.678.70±0.4828.38±1.67低PTH組(n=32)9.78±0.522.95±0.21*4.70±0.76*2.20±0.63*8.78±0.5228.67±1.57*對(duì)照組(n=25)9.70±0.142.98±0.15*4.60±0.232.86±0.25*#8.97±0.1829.15±1.00*#F值-3.0414.832-3.2716.4452.035-2.696P值0.2520.0310.0930.0170.1820.002

注：*：與高PTH組比較P<0.05；#：與低PTH組比較P<0.05

3 討論

既往研究[5]報(bào)道，接受血液透析和腹膜透析治療的ESRD患者全腦、腦灰質(zhì)及腦白質(zhì)CBF異常升高。本研究低PTH組CBF亦較對(duì)照組顯著升高，可能因促紅細(xì)胞生成素分泌不足等原因?qū)е仑氀X組織供氧不足，使CBF代償性升高，以改善腦細(xì)胞缺氧狀態(tài)[6]。PTH可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)，引起與血鈣無關(guān)的血管擴(kuò)張和器官低灌注。CERMIK等[7]發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者大腦皮層CBF顯著下降，且與高PTH水平有關(guān)。本研究中PTH水平與全腦、腦灰質(zhì)及腦白質(zhì)CBF均呈負(fù)相關(guān)，提示PTH可能具有直接降低CBF的作用。

有學(xué)者[5]認(rèn)為貧血可能損害ESRD患者的認(rèn)知功能。JOVANOVICH等[8]針對(duì)605例ESRD患者檢測(cè)包括PTH在內(nèi)的骨代謝相關(guān)指標(biāo)，未發(fā)現(xiàn)其與認(rèn)知功能存在相關(guān)性；但該研究雖校正了年齡、性別、吸煙史、血壓及糖尿病史等因素，但未對(duì)Hb進(jìn)行校正。本研究將Hb水平≥100 g/L作為納入標(biāo)準(zhǔn)，并以Hb作為控制因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以降低貧血的影響，結(jié)果顯示MHD患者認(rèn)知評(píng)分均低于對(duì)照組，與既往研究[9]結(jié)果相符；且高PTH組認(rèn)知評(píng)分明顯低于低PTH組。本研究中高PTH組與對(duì)照組CBF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這并不意味著其攜氧量正常，而可能是貧血代償作用被高PTH削弱后的偽象，此時(shí)CBF已不能滿足腦組織供氧需求；另一方面，單次透析脫水亦可致CBF下降，并伴有認(rèn)知水平、執(zhí)行力和語言流利性下降[10]；需要高CBF維持正常供氧的MHD患者一旦CBF相對(duì)不足，將使其認(rèn)知功能進(jìn)一步降低。出現(xiàn)于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的認(rèn)知功能障礙在手術(shù)切除甲狀旁腺后可消失[11]。經(jīng)校正Hb水平后，本研究結(jié)果顯示MHD患者PTH水平與MMSE和MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)了以上觀點(diǎn)。

高濃度PTH具有直接神經(jīng)毒性作用，可造成體外培養(yǎng)的大鼠海馬回細(xì)胞損傷[12]。在尿毒癥患者，PTH可穿越血腦屏障，與中樞神經(jīng)細(xì)胞的特異性受體結(jié)合而造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[13]。本研究高PTH組記憶力和執(zhí)行力下降最為顯著，可能與海馬回細(xì)胞受損有關(guān)。

本研究的局限性：①為單中心橫斷面觀察，且排除了腦血管疾病和貧血患者，入組患者年齡較小，一般狀況良好，糖尿病患者比例較低；②影響MHD患者CBF的因素還包括血鈣、維生素D水平等[14]，但本研究各組血鈣水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未考慮維生素D的影響；③所用認(rèn)知量表較為簡(jiǎn)易，受試者回答問題有偶然性，可能造成結(jié)果偏倚。

表5 3組受試者M(jìn)oCA評(píng)分比較(±s，分)

表5 3組受試者M(jìn)oCA評(píng)分比較(±s，分)

組別視空間與執(zhí)行功能命名注意語言抽象思維延遲回憶定向總分高PTH組(n=21)4.72±1.012.93±2.336.77±3.352.71±3.341.81±2.034.41±4.025.81±1.0126.03±1.91低PTH組(n=32)4.81±1.92*2.96±3.126.82±4.112.79±2.091.82±2.124.71±3.83*5.85±1.6427.23±2.07*對(duì)照組(n=25)4.97±0.22*#2.98±0.136.97±0.31*2.84±0.55*1.93±0.214.89±1.24*5.93±1.3828.08±1.38*#F值6.3413.8015.1024.1283.8347.9314.0367.546P值0.0390.3520.0890.1050.2850.0210.2270.023

注：*：與高PTH組比較P<0.05；#：與低PTH組比較P<0.05

總之，本研究初步發(fā)現(xiàn)MHD患者PTH水平與CBF及認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)；在糾正貧血的基礎(chǔ)上，將MHD患者的PTH水平控制在600 pg/ml以下可能有助于減緩CBF降低并保護(hù)認(rèn)知功能。