高豪澤, 王佳欣, 楊雪柔, 劉瑞霞, 聶慧芳*

(1. 第四軍醫(yī)大學(xué) 藥學(xué)院，陜西 西安 710032； 2. 西安醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，陜西 西安 710021)

手性1-芳基四氫異喹啉是一類在天然產(chǎn)物和藥物活性分子中廣泛分布的藥理活性優(yōu)勢骨架，例如cryptostyline II(1)[1]、 cryptostyline III[1](2)、如非競爭性AMPA受體拮抗劑[2](3)、強效TRPM8離子通道受體拮抗劑[3](4)、雌激素受體降解拮抗劑[4](5)和治療膀胱多動癥藥物索利那新[5](6)等結(jié)構(gòu)中都包含此類骨架(Chart 1)。因此，手性1-芳基四氫異喹啉骨架的構(gòu)建一直受到廣泛關(guān)注，現(xiàn)有合成方法一般是通過關(guān)環(huán)反應(yīng)構(gòu)建異喹啉骨架，如Bischler-Napieralski、 Pictet-Grams和Pomeranz-Fritish法等。環(huán)化產(chǎn)物再經(jīng)過還原反應(yīng)即可得到四氫異喹啉，或者直接經(jīng)Pictet-Spengler法合成四氫異喹啉。然而這類方法不但總路線較長且收率低，最關(guān)鍵的是得到的產(chǎn)物均為外消旋體。

Chart 1

2011年，張緒穆等[6]報道了銥催化1-芳基-3,4-二氫異喹啉的不對稱氫化，獲得最高99%ee的對映選擇性。Ratovelomanana-Vidal等[7]于2013年分別以Noyori催化劑、甲酸三乙胺共沸物為手性催化劑和氫源實現(xiàn)了1-芳基-3,4-二氫異喹啉的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)，反應(yīng)獲得較好的對映選擇性(82%～99%ee)。 2017年，Qu等[8]用亞胺還原酶也實現(xiàn)了這類底物的高對映選擇性還原?？偟膩碚f，以1-芳基-3,4-二氫異喹啉類化合物為底物制備手性四氫異喹啉衍生物的研究已經(jīng)獲得了許多進(jìn)展，但是這類亞胺底物的制備要用到一些刺激性大、腐蝕性強的酰氯、三氯氧磷或三氟甲磺酸酐等試劑，不符合環(huán)保、可持續(xù)發(fā)展等綠色合成理念。

近年來，分子內(nèi)不對稱還原胺化反應(yīng)獲得了長足的發(fā)展，多個課題組[9-10]應(yīng)用手性金屬催化劑實現(xiàn)了1-芳基四氫異喹啉類化合物的不對稱合成，取得了較好的效果。通過脫氨基保護(hù)、環(huán)化和不對稱氫化可以“一鍋法”合成1-芳基四氫異喹啉類化合物，這個新策略提供了一種制備該類重要手性砌塊的新方法。本文以1,2,3,4-四氫異喹啉為原料，依次與二碳酸二叔丁酯、亞氯酸鈉反應(yīng)得到N-Boc-1,2,3,4-四氫-1-異喹啉酮，再和芳基格氏試劑反應(yīng)得到分子內(nèi)不對稱還原胺化反應(yīng)的底物，最后經(jīng)分子內(nèi)不對稱還原胺化反應(yīng)可以制備手性1-芳基四氫異喹啉類衍生物(11a～11h, Scheme 1)。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2型微機熔點儀；Perkin- Elmer 343型自動旋光儀；Bruker 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1260型高效液相色譜儀；Daicel CHIRALCEL AS-H型色譜柱。

1,2,3,4-四氫異喹啉、二碳酸二叔丁酯、亞氯酸鈉和格氏試劑，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(8)的合成[11]

向1,2,3,4-四氫異喹啉(100 mmol, 13.4 g)的二氯甲烷溶液(200 mL)中加入三乙胺(300 mmol, 41.7 mL)，滴加二碳酸二叔丁酯(24.0 g, 110 mmol)的二氯甲烷溶液(50 mL)，滴畢，反應(yīng)15 h。減壓蒸除溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10]純化得化合物823.07 g：白色固體，收率99%, m.p.36.5～38.0 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.22～7.04(m, 4H), 4.57(s, 2H), 3.80～3.52(m, 2H), 2.83(t,J=6.1 Hz, 2H), 1.49(s, 9H)。

(2) 1-氧代-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(9)的合成[12]

向化合物8(50 mmol, 11.65 g)的CH3CCl3-H2O(4/1,V/V)混合溶液(500 mL)中加入NaClO2(150 mmol, 17.0 g)，加畢，劇烈攪拌下于55～65 ℃(浴溫)反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，加入飽和NaS2O3溶液(400 mL)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取，有機層真空干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/3]純化得化合物911.5 g：白色固體，收率93%, m.p.71.5～72.9 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.30～8.04(m, 1H), 7.52～7.43(m, 1H), 7.40～7.31(m, 1H), 7.21(d,J=7.7 Hz, 1H), 4.09～3.81(m, 2H), 3.01(t,J=6.1 Hz, 2H), 1.59(s, 9H)。

(3) 化合物10a～10h的合成(以10a為例)[9]

于0 ℃惰性氣體氛圍下，向9(6 mmol, 1.48 g)的THF(20 mL)溶液中緩慢滴加格氏試劑(7.2 mmol),滴畢，攪拌15 min后撤去冰浴，于室溫反應(yīng)過夜。用冰水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，有機層真空干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/5]純化得化合物10a1.66 g：無色油狀液體，收率85%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.80(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.60(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.47(t,J=7.7 Hz, 3H), 7.39(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.35～ 7.26(m, 2H), 5.02(s, 1H), 3.39(q,J=6.6 Hz, 2H), 2.86(t,J=6.9 Hz, 2H), 1.40(s, 9H)。

用類似的方法合成10b～10h。

10b[9]： 無色油狀液體，收率87%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.50～7.34(m, 3H), 7.34～7.23(m, 3H), 7.21(q,J=8.1 Hz, 2H), 5.04(s, 1H), 3.44(q,J=6.8 Hz, 2H), 3.00(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 1.41(s, 9H)。

10c[9]： 無色油狀液體，收率85%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.64(s, 1H), 7.56(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.50-7.36(m, 3H), 7.36～7.24(m, 3H), 5.09(s, 1H), 3.41～3.36(m, 2H), 2.91～2.73(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.40(s, 9H)。

10d[9]： 無色油狀液體，收率87%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.83～7.60(m, 2H), 7.52～7.41(m, 1H), 7.37(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.33～7.14(m, 4H), 4.98(s, 1H), 3.37(q,J=7.2 Hz, 6.5 Hz, 2H), 2.83(t,J=7.1 Hz, 2H), 2.43(s, 3H)。

10e[9]： 無色油狀液體，收率81%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.60～7.35(m, 5H), 7.34 ～7.22(m, 3H), 4.91(s, 1H), 3.38(q,J=6.6 Hz, 2H), 2.86(t,J=7.0 Hz, 2H), 1.40(s, 9H);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -111.74。

10f[9]： 無色油狀液體，收率83%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.84(dd,J=8.4 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.50～7.43(m, 1H), 7.39(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.29(d,J=4.3 Hz, 2H), 7.13(t,J=8.4 Hz, 2H), 4.96(s, 1H), 3.37(q,J=6.6 Hz, 2H), 2.84(t,J=7.0 Hz, 2H), 1.40(s, 9H);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -104.50。

10g[9]： 無色油狀液體，收率81%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.79(s, 1H), 7.66(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.57(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.51～7.45(m, 1H), 7.44～7.36(m, 2H), 7.34～7.27(m, 2H), 4.97(d,J=6.7 Hz, 1H), 3.39(q,J=6.8 Hz, 2H), 2.87(t,J=7.1 Hz, 2H), 1.40(s, 9H)。

10h[9]： 無色油狀液體，收率79%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.88～7.63(m, 2H), 7.63 ～7.34(m, 4H), 7.29(d,J=4.1 Hz, 2H), 4.98(s, 1H), 3.38(q,J=6.7 Hz, 2H), 2.85(t,J=7.0 Hz, 2H), 1.40(s, 9H)。

(4)11a～11h的合成(以11a為例)[9]

惰性氣體氛圍下向化合物10(0.5 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液加入三氟乙酸(0.23 mL, 3 mmol)，加畢，攪拌下反應(yīng)4 h。旋蒸除去易揮發(fā)物質(zhì)，殘余物直接用于下步反應(yīng)。向安瓿瓶中依次加入[Ir(cod)Cl]2(1.6 mg, 2.5 μmol)、tBu-ax-Josiphos(3.7 mg, 5.5 μmol)和THF(1 mL)，攪拌30 min得催化劑溶液，向上述溶液中加入40%HBr溶液(7 μL)，并將上述脫Boc底物THF溶液(1 mL)加入到催化劑中，最后加入Ti(OiPr)4(0.15 mL, 0.5 mmol)，將安瓿瓶移至反應(yīng)釜，用H2置換3次后升至50 atm，于50 ℃反應(yīng)20 h。冷卻至室溫，釋放H2，旋干反應(yīng)液，殘余物用EtOAc溶解后用飽和NaHCO3溶液洗滌，真空干燥，減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/1]純化得化合物11a98.35 mg：白色固體，收率94%, 95%ee, m.p.95.9～96.9 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7. 46～7.22(m, 5H), 7.14(d,J=4.4 Hz, 2H), 7.09～6.98(m, 1H), 6.75(d,J=7.8 Hz, 1H), 5.11(s, 1H), 3.39～3.21(m, 1H), 3.17～2.97(m, 2H), 2.92～2.75(m, 1H), 1.98(s, 1H)。

用類似的方法合成11b～11h。

11b[9]： 淡黃色油狀物，收率81%, 85%ee;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.23～7.08(m, 5H), 7.07～6.93(m, 2H), 6.69(d,J=7.7 Hz, 1H), 5.34(s, 1H), 3.42～3.23(m, 1H), 3.21～2.93(m, 2H), 2.90～2.77(m, 1H), 2.41(s, 3H), 1.73(s, 1H)。

11c[9]： 白色固體，收率91%, 89%ee, m.p.85.1～87.2 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.21(t,J=7.9 Hz, 1H), 7.18～7.12(m, 2H), 7.12～7.07(m, 2H), 7.07～6.95(m, 2H), 6.76(d,J=7.7 Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 3.36～3.21(m, 1H), 3.16～2.95(m, 2H), 2.88～2.73(m, 1H), 2.32(s, 3H), 1.92(s, 1H)。

11d[9]： 白色固體，收率95%, 79%ee, m.p.81.9～83.9 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.24～7.07(m, 6H), 7.06～6.99(m, 1H), 6.76(d,J=7.8 Hz, 1H), 5.07(s, 1H), 3.37～3.18(m, 1H), 3.17～2.93(m, 2H), 2.93～2.69(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.73(s, 1H)。

11e[9]： 白色固體，收率94%, 94%ee, m.p.78.4～80.2 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.41～7.22(m, 1H), 7.21～7.12(m, 2H), 7.11～7.01(m, 2H), 7.01～6.86(m, 2H), 6.75(d,J=7.7 Hz, 1H), 5.10(s, 1H), 3.31～3.19(m, 1H), 3.14～2.96(m, 2H), 2.89～2.76(m, 1H), 1.90(s, 1H);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -113.14。

11f[9]： 白色固體，收率96%, 95%ee, m.p.83.5～85.5 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.24(dd,J=8.2 Hz, 5.3 Hz, 2H), 7.15(d,J=4.2 Hz, 2H), 7.09～6.91(m, 3H), 6.72(d,J=7.8 Hz, 1H), 5.09(s, 1H), 3.30～3.20(m, 1H), 3.15～2.98(m, 2H), 2.90～2.73(m, 1H), 1.93(s, 1H);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -115.30。

11g[9]： 白色固體，收率92%, 91%ee, m.p.88.9～90.2 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.31～7.21(m, 3H), 7.20～7.11(m, 3H), 7.06(dq,J=8.4 Hz, 4.3 Hz, 1H), 6.74(d,J=7.7 Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 3.29～3.19(m, 1H), 3.13～2.99(m, 2H), 2.88～2.76(m, 1H), 1.89(s, 1H)。

11h[9]： 白色固體，收率95%, 89%ee, m.p.104.6～106.0 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.29(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.21(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.15(d,J=3.2 Hz, 2H), 7.04(dt,J=8.5 Hz, 4.3 Hz, 1H), 6.71(d,J=7.7 Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 3.30～3.20(m, 1H), 3.15～2.98(m, 2H), 2.89～2.75(m, 1H), 1.84(s, 1H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 分子內(nèi)不對稱還原胺化反應(yīng)條件優(yōu)化

以10a為例，對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果見表1。由表1可知，Ti(OiPr)4對于反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性有重要作用，能夠?qū)⒎磻?yīng)的收率和ee值提高至90%和75%ee(Entry 1～2)， Ti(OiPr)4可以促進(jìn)環(huán)狀亞胺中間體的生成因而可以提高轉(zhuǎn)化率，提高ee值的機理尚不明確。配體篩選結(jié)果如Entry 3～6所示，叔丁基取代配體能夠獲得最高95%ee的對映選擇性。酸添加劑對反應(yīng)的立體選擇性有顯著影響(Entry 3， 7～8)，其中HBr的結(jié)果最好。經(jīng)過反應(yīng)溶劑篩選可以得出甲苯、二氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)和乙酸乙酯等非質(zhì)子性溶劑在10a的分子內(nèi)不對稱還原胺化反應(yīng)中可以獲得較好的收率以及中等至良好的選擇性(Entry 9～12)。反應(yīng)溫度和氫氣壓力對ee值影響性較小，但對轉(zhuǎn)化率影響較大，降低溫度或氫氣壓力都使產(chǎn)物收率下降(Entry13～14)。最終確定了模板反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：以tBu-ax-Josiphos為手性配體，Ti(OiPr)4(1 eq.)和40%HBr溶液(0.1 eq.)為添加劑，四氫呋喃為溶劑，50 ℃反應(yīng)20 h，催化劑和底物比例為1/100。

表1 分子內(nèi)不對稱還原胺化反應(yīng)條件優(yōu)化

2.2 底物拓展

在最佳條件下，進(jìn)行底物10的分子內(nèi)不對稱還原胺化反應(yīng)，結(jié)果見Scheme 2。當(dāng)1-位苯環(huán)上取代基位于鄰位時，反應(yīng)收率較低(81%)，取代基位于間位和對位時差別較小，都能獲得90%以上的收率。當(dāng)1-位苯環(huán)上取代基為吸電性較強的基團(tuán)時，選擇性較高，含F(xiàn)或Cl取代底物結(jié)果要好于甲基取代底物。

報道了一種以廉價的1,2,3,4-四氫異喹啉為原料，經(jīng)分子內(nèi)不對稱還原胺化反應(yīng)合成重要手性砌塊1-芳基四氫異喹啉的新方法。該方法具有原料易得、條件溫和且底物適用性較廣等優(yōu)點，為含手性1-芳基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)單元的藥物和天然產(chǎn)物提供了一種新的合成路徑。