高豪澤, 王佳欣, 楊雪柔, 劉瑞霞, 聶慧芳*

(1. 第四軍醫(yī)大學 藥學院，陜西 西安 710032； 2. 西安醫(yī)學院 藥學院，陜西 西安 710021)

手性1-芳基四氫異喹啉是一類在天然產(chǎn)物和藥物活性分子中廣泛分布的藥理活性優(yōu)勢骨架，例如cryptostyline II(1)[1]、 cryptostyline III[1](2)、如非競爭性AMPA受體拮抗劑[2](3)、強效TRPM8離子通道受體拮抗劑[3](4)、雌激素受體降解拮抗劑[4](5)和治療膀胱多動癥藥物索利那新[5](6)等結構中都包含此類骨架(Chart 1)。因此，手性1-芳基四氫異喹啉骨架的構建一直受到廣泛關注，現(xiàn)有合成方法一般是通過關環(huán)反應構建異喹啉骨架，如Bischler-Napieralski、 Pictet-Grams和Pomeranz-Fritish法等。環(huán)化產(chǎn)物再經(jīng)過還原反應即可得到四氫異喹啉，或者直接經(jīng)Pictet-Spengler法合成四氫異喹啉。然而這類方法不但總路線較長且收率低，最關鍵的是得到的產(chǎn)物均為外消旋體。

Chart 1

2011年，張緒穆等[6]報道了銥催化1-芳基-3,4-二氫異喹啉的不對稱氫化，獲得最高99%ee的對映選擇性。Ratovelomanana-Vidal等[7]于2013年分別以Noyori催化劑、甲酸三乙胺共沸物為手性催化劑和氫源實現(xiàn)了1-芳基-3,4-二氫異喹啉的不對稱轉移氫化反應，反應獲得較好的對映選擇性(82%～99%ee)。 2017年，Qu等[8]用亞胺還原酶也實現(xiàn)了這類底物的高對映選擇性還原?？偟膩碚f，以1-芳基-3,4-二氫異喹啉類化合物為底物制備手性四氫異喹啉衍生物的研究已經(jīng)獲得了許多進展，但是這類亞胺底物的制備要用到一些刺激性大、腐蝕性強的酰氯、三氯氧磷或三氟甲磺酸酐等試劑，不符合環(huán)保、可持續(xù)發(fā)展等綠色合成理念。

近年來，分子內(nèi)不對稱還原胺化反應獲得了長足的發(fā)展，多個課題組[9-10]應用手性金屬催化劑實現(xiàn)了1-芳基四氫異喹啉類化合物的不對稱合成，取得了較好的效果。通過脫氨基保護、環(huán)化和不對稱氫化可以“一鍋法”合成1-芳基四氫異喹啉類化合物，這個新策略提供了一種制備該類重要手性砌塊的新方法。本文以1,2,3,4-四氫異喹啉為原料，依次與二碳酸二叔丁酯、亞氯酸鈉反應得到N-Boc-1,2,3,4-四氫-1-異喹啉酮，再和芳基格氏試劑反應得到分子內(nèi)不對稱還原胺化反應的底物，最后經(jīng)分子內(nèi)不對稱還原胺化反應可以制備手性1-芳基四氫異喹啉類衍生物(11a～11h, Scheme 1)。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2型微機熔點儀；Perkin- Elmer 343型自動旋光儀；Bruker 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Agilent 1260型高效液相色譜儀；Daicel CHIRALCEL AS-H型色譜柱。

1,2,3,4-四氫異喹啉、二碳酸二叔丁酯、亞氯酸鈉和格氏試劑，薩恩化學技術(上海)有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(8)的合成[11]

向1,2,3,4-四氫異喹啉(100 mmol, 13.4 g)的二氯甲烷溶液(200 mL)中加入三乙胺(300 mmol, 41.7 mL)，滴加二碳酸二叔丁酯(24.0 g, 110 mmol)的二氯甲烷溶液(50 mL)，滴畢，反應15 h。減壓蒸除溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10]純化得化合物823.07 g：白色固體，收率99%, m.p.36.5～38.0 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.22～7.04(m, 4H), 4.57(s, 2H), 3.80～3.52(m, 2H), 2.83(t,J=6.1 Hz, 2H), 1.49(s, 9H)。

(2) 1-氧代-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(9)的合成[12]

向化合物8(50 mmol, 11.65 g)的CH3CCl3-H2O(4/1,V/V)混合溶液(500 mL)中加入NaClO2(150 mmol, 17.0 g)，加畢，劇烈攪拌下于55～65 ℃(浴溫)反應3 h。冷卻至室溫，加入飽和NaS2O3溶液(400 mL)淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機層真空干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/3]純化得化合物911.5 g：白色固體，收率93%, m.p.71.5～72.9 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.30～8.04(m, 1H), 7.52～7.43(m, 1H), 7.40～7.31(m, 1H), 7.21(d,J=7.7 Hz, 1H), 4.09～3.81(m, 2H), 3.01(t,J=6.1 Hz, 2H), 1.59(s, 9H)。

(3) 化合物10a～10h的合成(以10a為例)[9]

于0 ℃惰性氣體氛圍下，向9(6 mmol, 1.48 g)的THF(20 mL)溶液中緩慢滴加格氏試劑(7.2 mmol),滴畢，攪拌15 min后撤去冰浴，于室溫反應過夜。用冰水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機層真空干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/5]純化得化合物10a1.66 g：無色油狀液體，收率85%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.80(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.60(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.47(t,J=7.7 Hz, 3H), 7.39(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.35～ 7.26(m, 2H), 5.02(s, 1H), 3.39(q,J=6.6 Hz, 2H), 2.86(t,J=6.9 Hz, 2H), 1.40(s, 9H)。

用類似的方法合成10b～10h。

10b[9]： 無色油狀液體，收率87%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.50～7.34(m, 3H), 7.34～7.23(m, 3H), 7.21(q,J=8.1 Hz, 2H), 5.04(s, 1H), 3.44(q,J=6.8 Hz, 2H), 3.00(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 1.41(s, 9H)。

10c[9]： 無色油狀液體，收率85%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.64(s, 1H), 7.56(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.50-7.36(m, 3H), 7.36～7.24(m, 3H), 5.09(s, 1H), 3.41～3.36(m, 2H), 2.91～2.73(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.40(s, 9H)。

10d[9]： 無色油狀液體，收率87%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.83～7.60(m, 2H), 7.52～7.41(m, 1H), 7.37(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.33～7.14(m, 4H), 4.98(s, 1H), 3.37(q,J=7.2 Hz, 6.5 Hz, 2H), 2.83(t,J=7.1 Hz, 2H), 2.43(s, 3H)。

10e[9]： 無色油狀液體，收率81%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.60～7.35(m, 5H), 7.34 ～7.22(m, 3H), 4.91(s, 1H), 3.38(q,J=6.6 Hz, 2H), 2.86(t,J=7.0 Hz, 2H), 1.40(s, 9H);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -111.74。

10f[9]： 無色油狀液體，收率83%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.84(dd,J=8.4 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.50～7.43(m, 1H), 7.39(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.29(d,J=4.3 Hz, 2H), 7.13(t,J=8.4 Hz, 2H), 4.96(s, 1H), 3.37(q,J=6.6 Hz, 2H), 2.84(t,J=7.0 Hz, 2H), 1.40(s, 9H);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -104.50。

10g[9]： 無色油狀液體，收率81%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.79(s, 1H), 7.66(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.57(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.51～7.45(m, 1H), 7.44～7.36(m, 2H), 7.34～7.27(m, 2H), 4.97(d,J=6.7 Hz, 1H), 3.39(q,J=6.8 Hz, 2H), 2.87(t,J=7.1 Hz, 2H), 1.40(s, 9H)。

10h[9]： 無色油狀液體，收率79%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.88～7.63(m, 2H), 7.63 ～7.34(m, 4H), 7.29(d,J=4.1 Hz, 2H), 4.98(s, 1H), 3.38(q,J=6.7 Hz, 2H), 2.85(t,J=7.0 Hz, 2H), 1.40(s, 9H)。

(4)11a～11h的合成(以11a為例)[9]

惰性氣體氛圍下向化合物10(0.5 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液加入三氟乙酸(0.23 mL, 3 mmol)，加畢，攪拌下反應4 h。旋蒸除去易揮發(fā)物質(zhì)，殘余物直接用于下步反應。向安瓿瓶中依次加入[Ir(cod)Cl]2(1.6 mg, 2.5 μmol)、tBu-ax-Josiphos(3.7 mg, 5.5 μmol)和THF(1 mL)，攪拌30 min得催化劑溶液，向上述溶液中加入40%HBr溶液(7 μL)，并將上述脫Boc底物THF溶液(1 mL)加入到催化劑中，最后加入Ti(OiPr)4(0.15 mL, 0.5 mmol)，將安瓿瓶移至反應釜，用H2置換3次后升至50 atm，于50 ℃反應20 h。冷卻至室溫，釋放H2，旋干反應液，殘余物用EtOAc溶解后用飽和NaHCO3溶液洗滌，真空干燥，減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/1]純化得化合物11a98.35 mg：白色固體，收率94%, 95%ee, m.p.95.9～96.9 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7. 46～7.22(m, 5H), 7.14(d,J=4.4 Hz, 2H), 7.09～6.98(m, 1H), 6.75(d,J=7.8 Hz, 1H), 5.11(s, 1H), 3.39～3.21(m, 1H), 3.17～2.97(m, 2H), 2.92～2.75(m, 1H), 1.98(s, 1H)。

用類似的方法合成11b～11h。

11b[9]： 淡黃色油狀物，收率81%, 85%ee;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.23～7.08(m, 5H), 7.07～6.93(m, 2H), 6.69(d,J=7.7 Hz, 1H), 5.34(s, 1H), 3.42～3.23(m, 1H), 3.21～2.93(m, 2H), 2.90～2.77(m, 1H), 2.41(s, 3H), 1.73(s, 1H)。

11c[9]： 白色固體，收率91%, 89%ee, m.p.85.1～87.2 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.21(t,J=7.9 Hz, 1H), 7.18～7.12(m, 2H), 7.12～7.07(m, 2H), 7.07～6.95(m, 2H), 6.76(d,J=7.7 Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 3.36～3.21(m, 1H), 3.16～2.95(m, 2H), 2.88～2.73(m, 1H), 2.32(s, 3H), 1.92(s, 1H)。

11d[9]： 白色固體，收率95%, 79%ee, m.p.81.9～83.9 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.24～7.07(m, 6H), 7.06～6.99(m, 1H), 6.76(d,J=7.8 Hz, 1H), 5.07(s, 1H), 3.37～3.18(m, 1H), 3.17～2.93(m, 2H), 2.93～2.69(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.73(s, 1H)。

11e[9]： 白色固體，收率94%, 94%ee, m.p.78.4～80.2 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.41～7.22(m, 1H), 7.21～7.12(m, 2H), 7.11～7.01(m, 2H), 7.01～6.86(m, 2H), 6.75(d,J=7.7 Hz, 1H), 5.10(s, 1H), 3.31～3.19(m, 1H), 3.14～2.96(m, 2H), 2.89～2.76(m, 1H), 1.90(s, 1H);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -113.14。

11f[9]： 白色固體，收率96%, 95%ee, m.p.83.5～85.5 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.24(dd,J=8.2 Hz, 5.3 Hz, 2H), 7.15(d,J=4.2 Hz, 2H), 7.09～6.91(m, 3H), 6.72(d,J=7.8 Hz, 1H), 5.09(s, 1H), 3.30～3.20(m, 1H), 3.15～2.98(m, 2H), 2.90～2.73(m, 1H), 1.93(s, 1H);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -115.30。

11g[9]： 白色固體，收率92%, 91%ee, m.p.88.9～90.2 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.31～7.21(m, 3H), 7.20～7.11(m, 3H), 7.06(dq,J=8.4 Hz, 4.3 Hz, 1H), 6.74(d,J=7.7 Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 3.29～3.19(m, 1H), 3.13～2.99(m, 2H), 2.88～2.76(m, 1H), 1.89(s, 1H)。

11h[9]： 白色固體，收率95%, 89%ee, m.p.104.6～106.0 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.29(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.21(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.15(d,J=3.2 Hz, 2H), 7.04(dt,J=8.5 Hz, 4.3 Hz, 1H), 6.71(d,J=7.7 Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 3.30～3.20(m, 1H), 3.15～2.98(m, 2H), 2.89～2.75(m, 1H), 1.84(s, 1H)。

2 結果與討論

2.1 分子內(nèi)不對稱還原胺化反應條件優(yōu)化

以10a為例，對反應條件進行了優(yōu)化，結果見表1。由表1可知，Ti(OiPr)4對于反應的轉化率和選擇性有重要作用，能夠將反應的收率和ee值提高至90%和75%ee(Entry 1～2)， Ti(OiPr)4可以促進環(huán)狀亞胺中間體的生成因而可以提高轉化率，提高ee值的機理尚不明確。配體篩選結果如Entry 3～6所示，叔丁基取代配體能夠獲得最高95%ee的對映選擇性。酸添加劑對反應的立體選擇性有顯著影響(Entry 3， 7～8)，其中HBr的結果最好。經(jīng)過反應溶劑篩選可以得出甲苯、二氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)和乙酸乙酯等非質(zhì)子性溶劑在10a的分子內(nèi)不對稱還原胺化反應中可以獲得較好的收率以及中等至良好的選擇性(Entry 9～12)。反應溫度和氫氣壓力對ee值影響性較小，但對轉化率影響較大，降低溫度或氫氣壓力都使產(chǎn)物收率下降(Entry13～14)。最終確定了模板反應的最佳反應條件為：以tBu-ax-Josiphos為手性配體，Ti(OiPr)4(1 eq.)和40%HBr溶液(0.1 eq.)為添加劑，四氫呋喃為溶劑，50 ℃反應20 h，催化劑和底物比例為1/100。

表1 分子內(nèi)不對稱還原胺化反應條件優(yōu)化

2.2 底物拓展

在最佳條件下，進行底物10的分子內(nèi)不對稱還原胺化反應，結果見Scheme 2。當1-位苯環(huán)上取代基位于鄰位時，反應收率較低(81%)，取代基位于間位和對位時差別較小，都能獲得90%以上的收率。當1-位苯環(huán)上取代基為吸電性較強的基團時，選擇性較高，含F(xiàn)或Cl取代底物結果要好于甲基取代底物。

報道了一種以廉價的1,2,3,4-四氫異喹啉為原料，經(jīng)分子內(nèi)不對稱還原胺化反應合成重要手性砌塊1-芳基四氫異喹啉的新方法。該方法具有原料易得、條件溫和且底物適用性較廣等優(yōu)點，為含手性1-芳基四氫異喹啉結構單元的藥物和天然產(chǎn)物提供了一種新的合成路徑。