陳勝利， 張曉娟，白桂榮，強(qiáng) 丹，謝曉敏

糖尿病是遺傳、免疫等多機(jī)制共同作用，以糖脂代謝紊亂為基調(diào)的一種慢性進(jìn)展性疾病。Toll樣受體(TLR)是機(jī)體固有免疫的重要組成部分，是白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶(IRAKs)家族負(fù)向調(diào)控TLR/白介素(IL)-1信號(hào)通路功能因子，可以減弱免疫炎性損害，可感知內(nèi)外源性模式相關(guān)分子刺激性損害，繼而活化下游一系列慢性炎癥信號(hào)途徑，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展[1]。研究發(fā)現(xiàn)白介素-1受體相關(guān)激酶-M(IRAK-M)與糖脂代謝異常相關(guān)[2-3]。本文對(duì)2型糖尿病及糖尿病前期患者進(jìn)行研究，探討IRAK-M水平變化的臨床意義，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2019年11月-2020年12月于寧夏醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院體檢的18～75歲人群315例為研究對(duì)象。2型糖尿病組(DM組)77例，其中男性52例，女性25例，年齡(50.06±11.43)歲；糖尿病前期(6.1 mmol/L≤FBG<7.0 mmol/L)80例為P2組，其中男性54例，女性26例，年齡(50.13±11.62)歲；糖尿病前期(5.6 mmol/L≤FBG<6.1 mmol/L)79例為P1組，其中男性54例，女性25例，年齡(49.97±12.12)歲。正常對(duì)照組79例為(NC組)，其中男性54例，女性25例，年齡(49.71±11.51)歲。4組患者間年齡、性別等因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2型糖尿病及糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國(guó)ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入組對(duì)象均未接受降糖干預(yù)；非1型糖尿病患者；神志正常且無(wú)精神或心理疾患；無(wú)貧血及嚴(yán)重心、腦血管疾病或腫瘤病史；近期生活規(guī)律無(wú)主觀飲食故意；近期無(wú)獻(xiàn)血及接受血液制品輸注事件；無(wú)急慢性感染或其他急性疾病史；無(wú)吸食毒品或其他欣快藥品病史；女性未處妊娠或哺乳期等。

1.2 方法

1.2.1 基本資料:收集體檢者年齡、性別、血壓、身高、體重、腰圍、臀圍，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)。

1.2.2 生化指標(biāo)測(cè)定:禁食10～12 h，于次日晨抽取肘靜脈血檢測(cè)空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)等。

1.2.3 IRAK-M及糖代謝相關(guān)指標(biāo)測(cè)定:取置于-80 ℃冰箱備用的2 mL血漿標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)IRAK-M、FINS、HbA1C水平，根據(jù)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FIns/22.5、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)=20×FIns/(FPG-3.5)，分別計(jì)算HOMA-IR、HOMA-β。

2 結(jié)果

2.1 4組患者臨床資料比較:4組年齡、臀圍、TG、TC、HDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；4組收縮壓、舒張壓、BMI、WHR、LDL-C、FPG比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；DM組分別與P2組、P1組、NC組相比，年齡、舒張壓、腰圍、TC的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與NC組相比，DM組收縮壓、BMI、WHR、TG、LDL-C和FPG顯著升高，HDL-C顯著降低(P<0.05)；與P1組相比，DM組FPG顯著升高，HDL-C顯著降低(P<0.05)；與P2組相比，DM組FPG顯著升高(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 4組患者一般資料及相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 4組患者間HbA1C、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、IRAK-M比較:4組FINS、HbA1C、HOMA-IR、HOMA-β及IRAK-M比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；DM組分別與P2組、P1組、NC組相比，F(xiàn)INS、HbA1C、HOMA-IR、HOMA-β及IRAK-M的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；P2組、P1組及NC組兩兩比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 IRAK-M與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性:IRAK-M與FINS、HOMA-IR、HbA1C水平呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.463、-0.577、-0.493，P<0.05)，與 HOMA-β呈正相關(guān)性(r=0.567、0.535，P<0.05)。

3 討論

胰島素抵抗是2型糖尿病早期發(fā)展的關(guān)鍵因素之一，多種類靶組織對(duì)胰島素敏感度低下，特征性表現(xiàn)是胰島素分泌增加、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝減少。胰島素抵抗的潛在機(jī)制包括多領(lǐng)域交叉炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙[4]。對(duì)2型糖尿病人的研究表明，胰島素受體-1/PI3K/Akt信號(hào)通路的激活受損，這是調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵步驟[5]。胰島素信號(hào)通路的缺陷導(dǎo)致異常的葡萄糖體內(nèi)平衡和隨之而來(lái)的胰島素抵抗[6]。Toll樣受體(TLRs)在哺乳動(dòng)物體內(nèi)分布廣泛，其被激活后可產(chǎn)生促炎因子和炎癥趨化因子，參與固有免疫反應(yīng)并可進(jìn)一步喚醒適應(yīng)性免疫，但調(diào)節(jié)異常常會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生。病原體或宿主來(lái)源的模式相關(guān)刺激因子過(guò)度激活TLRs與多種炎癥相關(guān)疾病密切相關(guān)，如膿毒性休克、急性肺損傷、哮喘、慢性阻塞性肺病、氣道上皮炎癥、肝衰竭、腸道慢性炎癥、過(guò)敏等[7]。在這種情況下，調(diào)節(jié)TLRs表達(dá)可能是治療炎癥相關(guān)性疾病的一種有效方法。

炎癥早被認(rèn)定為幾種疾病狀態(tài)(如敗血癥、癌癥和糖尿病)中的關(guān)鍵問(wèn)題。鑒于LTRs廣泛存在于內(nèi)皮細(xì)胞中，因此它們可能涉及這些細(xì)胞某些炎癥的發(fā)展過(guò)程和結(jié)果。越來(lái)越多的研究表明，TLRs與炎癥和胰島素信號(hào)通路關(guān)系密切[8]。TLR2和TLR4是胰島炎癥強(qiáng)化的關(guān)鍵存在，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞活化和之后的胰島內(nèi)分泌細(xì)胞功能障礙[9]。TLR3對(duì)維持免疫細(xì)胞、胰腺β細(xì)胞和葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有重要作用。有研究報(bào)道,肥胖小鼠TLR3功能缺乏后可改善糖耐量和肝臟脂肪變[10]，這可能是炎癥反應(yīng)對(duì)胰島素受體有封閉作用，從而降低了組織對(duì)葡萄糖的敏感度有關(guān)，IRAK-M通過(guò)抑制IRAK-l功能途徑減弱炎性反應(yīng)[11]。因此，當(dāng) IRAK-M缺陷時(shí)，胰島炎發(fā)生頻率和自身抗胰島素抗體顯著增加，有更強(qiáng)糖尿病易感傾向。本研究顯示，2型糖尿病患者IRAK-M水平顯著低于健康人群，且與ISI呈正相關(guān)性，與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)性關(guān)系，提示隨著IRAK-M表達(dá)水平上調(diào)，外周組織胰島素敏感度和葡萄糖利用率可能會(huì)逐漸增加。研究表明，胰島β細(xì)胞可在功能和數(shù)量上遭受糖脂代謝毒性的雙重打擊。本研究DM組患者BMI、WHR、TG、LDL-C、FPG、HbA1C水平均顯著高于其他3組，HDL-C顯著降低，有效說(shuō)明了胰島β細(xì)胞的分泌功能顯著受到血糖、血脂的毒性作用影響。胰島素β細(xì)胞功能受損是2型糖尿病發(fā)病過(guò)程中另一關(guān)鍵因素。本資料結(jié)果顯示，研究對(duì)象血糖調(diào)節(jié)能力程度隨著IRAK-M表達(dá)下調(diào)顯著受損，DM組IRAK-M水平顯著低于NC組，且相關(guān)性分析顯示IRAK-M水平與HOMA-β呈正相關(guān)性，進(jìn)一步證實(shí)IRAK-M缺乏時(shí)可能會(huì)增加胰島素β細(xì)胞功能異常的風(fēng)險(xiǎn)。

總之，IRAK-M可能會(huì)通過(guò)負(fù)向調(diào)控TLR信號(hào)抑制炎癥反應(yīng)，從而在對(duì)抗胰島素抵抗，在2型糖尿病發(fā)生、進(jìn)展中起著重要作用。