王鋒鵬

四川大學華西藥學院天然藥物系，成都 610041

二萜生物堿是一類重要的天然化合物。由于生物多樣性、結構的復雜性以及有趣的化學和重要的生物活性，二萜生物堿的研究長久來一直受到人們的重視。特別是近30年來，由于色譜與波譜技術的發(fā)展與應用，發(fā)現的二萜生物堿的數目急劇增加。截止2019年底為止，發(fā)現的二萜生物堿已逾1 500個。而絕大多數二萜生物堿分自于毛茛科烏頭屬和翠雀屬，以及薔薇科繡線菊屬。僅僅極少數散在分布在其他植物中。我們先后比較系統(tǒng)地歸納總結C20-、C18-和C19-二萜生物堿的諸多方面，主要包括結構分類、分布、生源關系、存在、譜學和單晶X-射線衍射分析、化學性質與轉化合成，生物活性，以及對1998～2008年期間報告的二萜生物堿的植物化學、合成和生物活性的綜述[1-5]。本文僅簡要地回顧我們研究組過去30多年來，在二萜生物堿化學方面的主要研究結果，供同行們指正。

1 化學成分和結構分類的研究

對36種烏頭屬和翠雀屬植物做了比較系統(tǒng)的化學研究。從中分出新化合物約170個，新骨架6個。其中，racemulosine(1)是一種罕見而奇特的C20-二萜堿。其特點是分子中A/B/C三個環(huán)生源上由前體物denudatine-type二萜堿，經A-nor/B-homo/C-nor重排而來。同時，C-17上引入氨基[6]。首次分得海替烷型(hetidanes)二萜化合物campylopin(2)，生源上可認為是海替定二萜生物堿的前體化合物[7]。新型阿苦塔型(arcutanes)二萜化合物atropurpuran(3)，其結構呈罕見的五環(huán)籠狀結構，生源上可認為是阿苦塔型二萜生物堿(arcutines)的前體物[8](見圖1)。

圖1 發(fā)現的新骨架化合物Fig.1 Compounds with new skeletons identified during our studies

紫烏定(episcopalidine，4)[9,10]是從云南產蒼山烏頭(Aconitumcontrodum)，最初誤定為紫烏頭(A.episcopale)中分出。在當時條件下，其結構測定頗費周折。困難的是，分子中兩個酮基(C-6、C-13)的弛豫時間T1不同，導致通常情況測不出C-6信號。同時，影響酯基偕碳質子δ值的兩種矛盾的因素(空間效應：H-2(e) >H-3(a)；誘導效應：H-C-OBz >H-C-OAc)(見圖2A)，使其定位難以判斷。此外，跨環(huán)效應的存在，也使非充分堿化條件下，測得的C-6信號的δ值偏離真值。最后，除NMR和輔助化學法外，結構的確證是由單晶X-射線分析完成的[9,11]。

圖2 Episcopalidine的結構研究及franchetine的結構式Fig.2 Study on structure of episcopalidine and the chemical structure of franchetine

修正了46個二萜生物堿的結構[12-17]。其中franchetine(5)又是一種新骨架的化合物。修正涉及酸-堿反應，結構與構象，含特殊結構單元(如季胺堿，氮雜縮醛、具跨環(huán)效應)生物堿的成鹽，跨環(huán)效應，二萜生物堿的光譜特征與特有的化學反應，影響F3CCOO-中C-13信號強度的因素，以及光譜技術(19F NMR、1H-15N NMR、CSI-MS)和單晶X-射線分析等[15,16]。

在二萜生物堿的結構分類中，S.W.Pelletier 做了許多奠基性的工作[2,4]。1983年我們最早建議從C19-二萜堿中將C18-二萜堿分出[9]。2002年我們首次提出以骨架類型結合氮原子為中心的4級(類型、型、亞型、組)的分類方法，將復雜的C20-二萜堿分為4大類(烏頭烷類、考烷類、重排類，雙二萜堿類)20型35亞型43組[2]。自后，又依次對C18-和C19-二萜生物堿的結構分類進行歸納總結，分別將C18-和C19-二萜生物堿分為2類型4亞型和6類型13亞型19組[3,4]。

2 化學反應的研究

二萜生物堿是一類具有多環(huán)籠狀復雜結構的化合物。無論是結構修飾，還是合成研究，都常常涉及多種功能基的轉換與鍵的裂解與形成，以及骨架的轉化等。二萜生物堿的骨架源于四環(huán)二萜，則更使其化學反應復雜多樣。這里，匯集的化學反應都是我們研究此類生物堿，尤其是轉化合成紫杉烷類研究中所遇到的反應。茲擇主要者，加以概述。

2.1 N-去乙基化與亞胺形成

這是A環(huán)修飾的關鍵反應之一。文獻報告的方法較多，但產物收率低或反應后處理復雜。經過多次摸索，我們發(fā)現一種新的去氮乙基方法，來制備去氮乙基物和亞胺化合物(見圖3)[18]。其特點是反應條件溫和、收率高，且可通過改變反應條件人為地控制產物，此法更適用于烏頭堿型二萜生物堿[19]。該法成為后來候選抗心衰藥物中烏寧工業(yè)生產的重要反應之一。

圖3 NBS法制備去氮乙基物和亞胺化合物Fig.3 Preparation of deethylated amines and imines using NBS

2.2 鍵的形成與裂解

2.2.1 N-C(6)鍵的形成

文獻報道真空熱解牛扁酰胺酸(6)，僅得脫羧物。我們的研究發(fā)現在類似條件(15 mmHg,220 oC，25 min)下，由底物6，經一系列反應(Pinacol重排、SN2取代、脫羧、Grob裂解)生成含N-C(6)鍵的化合物6a。同時，伴隨N-C(19)鍵的裂解。這是一個異常的裂解C(19)-C(4)鍵，而形成N-C(6)鍵的反應?；衔?a再經氫解，則生成裂解N-C(6)鍵的化合物6b和6c[20](見圖4)。

圖4 牛扁酰胺酸6及其裂解產物6a/6b/6cFig.4 Structures of 6 and its cleavage products 6a/6b/6c

2.2.2 C(7)-C(17)鍵的裂解

文獻有多種方法報告，但操作繁冗、收率低[4]。我們先后發(fā)現N-氧化物熱解法(見圖5A)[4,21]、應用N-氯物重排(見圖5B)[4]和8-氯物熱解還原法(見圖5C)[4,22,23]，尤其后者反應收率高達80%～90%，是一種新的更實用的方法。而在diglyme中熱解N-氧化物反應，則經歷了一個鄰基參與的復雜的過程[21]。

圖5 三種C(7)-C(17)鍵裂解的方法Fig.5 Three methods for breaking C(7)-C(17) bonds

在轉化合成內酯型二萜生物堿heteratisine中，我們又偶然發(fā)現，在真空熱解條件下，由N-去乙基-8-乙酰氧基-C19-二萜生物堿，如化合物10和化合物11可分別中等收率地制得7，17-次裂產物10a/10b和11a[24](見圖6)。這是一種新的裂解C(7)-C(17)鍵的方法。但不適用于含13-OH基的底物。

圖6 7，17-次裂產物10a/10b和11aFig.6 7,17-Seco products 10a/10b and 11a

2.2.3 C(9)-C(10)鍵的裂解

在我們試圖由化合物12于NaOH-DMF液中,經Wagner-Meerwein重排裂解C(9)-C(10)鍵時，卻得到9,10-次裂產物12a?？s短反應回流時間至4h時，才得到12b(見圖7)。顯然，二者都是Grob裂解的產物[25]。這個反應成為后期轉化合成紫杉烷類似物的關鍵步驟之一。

圖7 9,10-次裂產物12a/12bFig.7 9,10-Seco products 12a/12b

2.2.4 C(12)-C(13)鍵和C(12)-C(14)鍵的裂解

文獻未見報告。經過種種努力，我們終于發(fā)現在十分溫和條件下，C19-二萜生物堿B經semipinacol重排，可高收率地得到的重排物C，C再與Br2或SOCl2反應即得所希望的12，13-次裂C19-二萜生物堿D(見圖8)[26]。

圖8 化合物B的重排產物C和12,13-次裂產物DFig.8 Rearrangement from compound B to C and 12,13-seco product D

以滇烏堿(yunaconitine，7)為原料，經Jone’s氧化/堿化，C(14)位羥基選擇性甲基磺?；?，再與DMF-NaOH(150 ℃，10 h)反應即生成一對差向異構的12，13-次裂化合物13和14(總收率85%)[27]。類似地，應用A環(huán)不同的底物時，也高收率地獲得12，13-次裂產物(見圖9)[26]。

圖9 12,13-次裂產物13和14Fig.9 12,13-Seco products 13 and 14

2.3 擴B環(huán)

當我們試圖用文獻方法[4]，由亞胺15與NaNO2-HOAc反應脫氮時，卻意外地得到擴B環(huán)的二萜化合物15a和15b[28]。更重要的是，底物有擴展性(見圖10)[29,30]。

圖10 擴B環(huán)的二萜化合物15a/15bFig.10 Diterpenoid derivatives 15a/15b with expanded B ring

類似地，亞胺16或17與NaNO2-10% H2SO4-THF反應，得擴B環(huán)的同一二萜物18(Scheme5)[31]。該法成為另一條新的轉化合成紫杉醇類似物的關鍵反應(見圖11)。

圖11 擴B環(huán)的二萜化合物18Fig.11 Diterpenoid compound 18 with expanded B ring

2.4 跨環(huán)效應

跨環(huán)效應僅在某些特定結構的天然產物中存在。日本學者Kakimoto和Pelletier[4]最早指出海替定型C20-二萜生物堿可能存在這種效應。我們應用碳譜首次證明海替定型紫烏定類似物存在跨環(huán)效應(見圖12)[11,32]。后來，又證實vakognavine-type C20-二萜生物堿分子中，如trifolialasines D(19)、E(20)、F(21)等也存在跨環(huán)效應[16,33]。

圖12 二萜生物堿中的跨環(huán)效應Fig.12 Transannular effect in diterpenoid alkaloids

2.5 重排反應

雪上一支蒿甲素(光翠雀堿，denudatine，22)是藥用草烏類藥材質量控制的重要特征性成分，我們對其理化性質進行了比較詳細地研究。結果發(fā)現了光翠雀堿與10% HCl甲醇液反應，生成有趣的3個重排反應產物及其重排產物之間的互相轉化(見圖13)[34]。

圖13 光翠雀堿的重排產物及其相互轉化Fig.13 Rearrangement products of denudatine and their interconversion

當我們試圖使亞胺23季胺化來裂解N-C(19)鍵時，在5% NaOH甲醇室溫條件下，卻意外地得到一個A環(huán)重排的新骨架C19-二萜堿23a[35]。這是一個新奇的重排反應，反應過程比較復雜。有趣的是，化合物24在不同的反應條件下，均生成同一化合物24a(見圖14)[36]。重排反應涉及N-C(19)鍵的裂解，以及N-C(6)鍵和δ-內酯的形成。

圖14 化合物23與24的重排Fig.14 Rearrangement reactions of 23 and 24

2.6 復雜二萜的形成

含八元環(huán)B的重排aconane二萜25與Br2反應時，并未得到期望的8，17-seco產物，而生成25a和異常復雜的溴化物25b(見圖15)。25b的生成可能涉及包括連續(xù)的3次W.M.重排以及溴化、消除和氧化的反應過程。但當25與(Boc)2O反應時，卻生成化合物25c、25d和25(見圖15)?；衔?5c和25d的生成也可能經連續(xù)的W.M.重排，以及?；^程[31]。

圖15 復雜二萜化合物25a～e的形成Fig.15 Formation of complex diterpenoid compounds 25a-e

2.7 海替定型與阿替生型C20-二萜生物堿的互相轉化

在梁曉天教授指導下，經種種探索，終于利用海替定26分子中，2α-直立羥基捕獲中間體的方法來裂解C(20)-C(14)鍵，而轉化成阿替生型生物堿(見圖16)[37]。

圖16 海替定型與阿替生型C20-二萜生物堿的互相轉化Fig.16 The interconversion of hetidine- and atisine-type C20- diterpenoid alkaloids

3 轉化合成紫杉醇類似物和紫杉醇類似物的合成

3.1 轉化合成紫杉醇類似物

在抗癌藥紫杉醇(taxol?，27)和多烯紫杉醇(docetaxel?，28)的研究開發(fā)成功背景下，經過思考與聯(lián)想，于90年代初我們提出由豐富存在的二萜生物堿，如滇烏堿(yunaconitine，7)、印烏堿(indaconitine，29)和deltaline(30)等為原料，轉化合成紫杉醇的戰(zhàn)略。10多年來，先后提出6個戰(zhàn)略進行研究[4]。

最后，如圖17所示，以deltaline(30)為原料，經6步反應(O-去甲基化/內酰胺化、堿水解，BzCl選擇性保護/甲磺?；珿rob裂解/O-甲基化保護，O3裂解/O-甲基化保護，B2H6還原和Pelletier’s裂解)，以總收率16%合成紫杉烷類似物35。化合物35經NaBH4還原、乙?；蚼-CPBA/H+氧化制得類似物36(收率69%)(見圖17)[38]。

圖17 Deltaline轉化合成紫杉醇類似物35和36Fig.17 Conversion synthesis of taxol analogues 35 and 36 from deltaline

另外，利用擴B環(huán)的關鍵反應，以牛扁堿(lycoctonine，37)為原料，如圖18所示路線，最終也完成轉化合成紫杉醇類似物A/B/C母核的研究[30]。該法優(yōu)點是步驟少，不足的是最后一步收率低。

圖18 牛扁堿轉化合成紫杉醇類似物Fig.18 Conversion synthesis of taxol analogues from lycoctonine

3.2 紫杉醇類似物的合成

在完成紫杉醇類似物母核后，我們以deltaline(30)為原料，合成了多烯紫杉醇類似物41和42(見圖19)[39]。轉化中難點是13α-酯基的引入。遺憾的是，這兩個化合物均無細胞毒活性。

圖19 多烯紫杉醇類似物41和42的合成Fig.19 Synthesis of docetaxel analogue 41 and 42

4 多烯紫杉醇D環(huán)修飾及其構效關系的研究

由于作為轉化合成的活性目標物中，四元環(huán)氧結構既必需，又不穩(wěn)定與難于合成。而文獻對D環(huán)修飾未有突破。所以，我們決定對紫杉醇類分子中D環(huán)進行修飾。通過仔細分析，我們設計以10-deacetyl baccatine III(43)為原料，用10步反應總收率1.3%完成含γ-內酯化合物44的合成(見圖20)。44對多種腫瘤細胞抑制作用與多烯紫杉醇相當，其對人黑色素瘤的抑制作用是多烯紫杉醇的2倍[40]。這是紫杉醇類D環(huán)修飾的一個新突破，從而大大簡化了轉化合成的步驟與難度。

在制備化合物44時，需選擇性由?；w移開裂原料10-deaxeryl-baccatin III(43)分子中D環(huán)。我們發(fā)現10-deacetyl-baccatine III與TiCl4反應，可高收率(66%)地制得關鍵中間體45(見圖20)[41]。這是一個新的選擇性開裂紫杉醇類D環(huán)的方法。

圖20 多烯紫杉醇D環(huán)修飾化合物44及45Fig.20 Docetaxel D-ring modified compounds 44 and 45

5 催化氫化還原醛與六元環(huán)酮的新方法

醛和酮的還原是有機化學和天然產(藥)物化學的常見反應。還原劑多為金屬氫化物如NaBH4、LiAlH4等。文獻未報告用氧化鉑-三乙胺常溫常壓催化氫化來還原醛或酮的。我們在紫杉醇構效關系研究中，偶然發(fā)現在PtO2(5 mol%)-Et3N(1當量)-95%乙醇(溶劑)條件下，常溫常壓催化氫化種種醛(脂肪醛/芳香醛、鏈狀或環(huán)狀醛)以及包括復雜體系中的六元環(huán)酮還原成醇(見圖21)[42]。顯然，這是一種具有廣泛應用價值的創(chuàng)新性的還原方法。

圖21 氧化鉑-三乙胺常溫常壓催化氫化還原醛或酮Fig.21 Hydrogenation of aldehydes or ketones catalyzed by PtO2-Et3N at normal temperature and pressure

6 二萜生物堿的合成

二萜生物堿結構復雜、活性多樣，是最有趣最復雜的生物堿之一。其全合成的黃金期是上世紀60-90年代。近年來又成為全世界天然產物化學家全合成關注與研究的熱點與難點領域之一。我們從2008年開始，進行二萜生物堿全合成和復雜多樣性二萜生物堿合成的研究，并取得如下突破性的進展。

6.1 環(huán)系的構建

創(chuàng)新性地完成A/E、C/D、A/E/F、B/C/D和A/B/E/F環(huán)系的構建。

6.1.1 A/E環(huán)系的構建

在二萜生物堿中，含5-OH羥基者十分罕見，如nordhagenil A(46)。以cyclohex-2-enone (47)為原料，經9步總收率7%合成具A/E環(huán)系的化合物51(見圖22)[43]。

圖22 具A/E環(huán)系化合物51的合成Fig.22 Synthesis of compound 51 with A/E rings

6.1.2 C/D環(huán)系的構建

以芳醛52為起始原料，經關鍵中間體53，共5步反應合成高度官能化的化合物54。其C/D環(huán)系與C20-二萜生物堿中相對應(見圖23)[44]。

圖23 具C/D環(huán)系化合物54的合成Fig.23 Synthesis of compound 54 with C/D rings

6.1.3 A/E/F環(huán)系的構建

以目標化合物royleinine(55)為準發(fā)展了兩種方法，其一是以56和57為原料進行DA反應生成關鍵中間體61和62，共11步反應合成期望的化合物63(見圖24A)[45]。59→60是經I+3介導的分子內氮環(huán)丙烷化完成的。另一種是以2,2-bis (3-methoxy-3-oxopropyl) malonic acid(64)為原料，經關鍵中間體67和68，共11步總收率15%合成目標物69(見圖24)[46]。

圖24 具A/E/F環(huán)系化合物63和69的合成Fig.24 Synthesis of compounds 63and 69 with A/E/F rings

6.1.4 Racemulosine的合成：A/E/F環(huán)系的構建

如前所述，racemulosine(1)是我們報告的一個新骨架的C20-二萜生物堿。但除A環(huán)為五元環(huán)以及骨架碳為C20外，與C19-二萜生物堿很相似。我們以易得的二醇70為原料，經關鍵中間體71和72，共18步合成目標物76(見圖25)[47]。

圖25 Racemulosine的化學結構及其A/E/F環(huán)系的合成Fig.25 Chemical structure of racemulosine and construction of its A/E/F rings

6.1.5 B/C/D環(huán)系的構建

此環(huán)系構建是以烏頭堿(aconitine，77)和isodelphine(78)為最終目標物而設計的。以2-methoxyphenol THP ether(79)為原料，經關鍵中間體83而合成目標分子84(見圖26)[47]。

圖26 具B/C/D環(huán)系化合物84的合成Fig.26 Synthesis of compound 84 with B/C/D rings

6.1.6 A/B/E/F環(huán)系的構建

以franchetine(85)和consolarine(86)為最終目標物，構建A/B/E/F模擬研究，以methylcyclohept-1-enecarboxyclate(87)為原料，經關鍵中間體90和91，合成期望的化合物94(見圖27)[49]。

圖27 具A/B/E/F環(huán)系化合物94的合成Fig.27 Synthesis of compound 94 with A/B/E/F rings

6.2 全合成

6.2.1 仿生合成Heteratisine

Heteratisine(95)具有顯著的抗心律失常作用，但天然來源困難。通過反復研究，我們以deltaline(30)為原料，以15步總收率3.1%完成其合成(見圖28)[50]。

圖28 Heteratisine的仿生合成Fig.28 Biomimetic synthesis of heteratisine

6.2.2 (±)-Atisine和(±)-Isoazitine的全合成

這是兩個重要的C20-二萜堿。我們以鄰甲酸乙酯環(huán)己酮97為原料，經18步完成這兩種生物堿(±)-atisine(105)和(±)-isoazitine(106)的全合成(見圖29)[51]。關鍵反應是全新的氧化去芳香化/分子內DA環(huán)加成。

圖29 (±)-atisine和(±)-isoazitine的全合成Fig.29 Total synthesis of (±)-atisine and (±)-isoazitine

6.2.3 (±)-Spiramilactone B、(±)-spiraminol、(±)-dihydroajaconine和(±)-spiramines C和D的全合成

這是兩類化合物：阿替生烷型二萜和阿替生型二萜生物堿的首次合成(見圖30)。關鍵反應(步驟)是：①串聯(lián)逆Dids-Alder/分子內Diels-Alder順序完成三環(huán)[6.2.2.0]環(huán)系構建(112→115)；②高效非對映選擇性的1,7-炔環(huán)異構化構建功能化的四環(huán)二萜阿替生烷(117→119)；③由δ-內酯遷移成內酯(119→120)；④在spiramilactone B(107)后面合成階段，引入生源轉化反應(108→109/110，121→109)[52]。

圖30 (±)-Spiramilactone B、(±)-spiraminol、(±)-dihydroajaconine和(±)-spiramines C/D的全合成Fig.30 Total synthesis of (±)-spiramilactone B,(±)-spiraminol,(±)-dihydroajaconine and (±)-spiramines C/D

6.2.4 4種C20-二萜生物堿骨架和C20-二萜生物堿dihydroajaconine和gymnadine的全合成在前期研究的基礎上，加之，我的年青同事—天然產物合成化學家秦勇教授的加入，我們以化合物122為原料，全合成了4種C20-二萜生物堿骨架(atisine-type、ajaconine-type、denudatine-type、heti-dine-type)和2種天然產C20-二萜生物堿gymnadine(132)和dihydroajaconine(133)(見圖31)[53]。

如圖31所示，再次應用Corey-Seebach反應和氧化去芳香化/分子內D-A反應由123和124合成了126(atisine-tytpe)。首次采用自由基酰胺氧化-分子內羥基捕獲的方法，將128轉變成化合物129(ajaconine-type)和130。又依Iwabuchi方法氧化131中羥基后，接著在SmI2介導下，發(fā)生aza-pinacol偶聯(lián)生成化合物132。132引入15-羥基后就生成15-epi-gymnadine(133)和gymnadine(134，denudatine-type)。此外，129經一系列功能基的轉換與引入后，完成了dihydroajaconine(135)全合成。最后，136經aza-prins反應生成hetidine-type的二萜生物堿化合物137。

圖31 4種C20-二萜生物堿骨架和C20-二萜生物堿dihydroajaconine和gymnadine的全合成Fig.31 Assembly of four types of C20-diterpenoid alkaloids and total synthesis of dihydroajaconine and gymnadine

6.2.5 復雜多樣性二萜生物堿的合成

這是我們近幾年開展的研究，目的是為新藥的活性篩選提供基礎。最先，以易得的deltaline(30)為原料，采用環(huán)變形途徑(ring-distortion approach)，以少于10步的反應，合成了約50個二萜生物堿的衍生物，其中代表性化合物如圖32所示[54]。接著，又以talatisamine(148)為起始物，制備了20個具有新穎C/D環(huán)結構單元的二萜生物堿化合物。其代表性化合物如圖33所示[55]。初步活性篩選表明，147對人乳腺癌MCF-7示出較好的活性(IC50=10.6 μM)。而化合物216具有突出的鎮(zhèn)痛作用。

圖32 基于二萜生物堿deltaline(30)多樣性合成的代表性化合物Fig.32 Representative products from diterpenoid alkaloid deltaline (30)

圖33 基于二萜生物堿talasamine(148)多樣性合成的代表性化合物Fig.33 Representative products from diterpenoid alkaloid talasamine (148)

7 附子中強心活性成分及其構效關系的研究

附子是著名中藥，廣泛用于臨床。其強心作用研究成為數十年來國內外研究的熱點與難點。文獻報告的強心活性成分，如dl-去甲烏藥堿、尿嘧啶和附子苷等含量甚微，難于被認可為附子中強心的主要成分。我們采用體外牛蛙離體心臟模型追蹤篩選，首次從其水溶性活性部位，分出具有顯著強心作用的二萜生物堿N-去乙基烏頭寧堿(N-deethylaconine，155)、北烏寧堿(beiwutinine，156)、次烏寧堿(hypaconine，157)和中烏寧堿(mesaconine，158)，以及具短暫強心作用的附子靈(fuziline，159)[56,57]。

同時，設計、制備數十個化合物，供強心活性篩選，并首先報告其構效關系：N甲基或NH、8-OH基和15α-OH基，以及胺醇形式是強心活性的必需結構(見圖34A)[19,58]。最后，通過體內試驗(結扎大鼠冠狀動脈左前降支致心衰，戊巴比妥鈉致心衰大鼠模型，以及阿霉素致小鼠慢性心衰模型)，發(fā)現一種具有高效(有效劑量：0.0375 mg/kg，0.1 mol/kg，大鼠，iv；5 mg/kg：小鼠灌胃)、低毒(LD50：643.37 mg/kg，ip，小鼠；135.04 mg/kg，iv，小鼠)，新的作用機制的原料易得，制備簡便的新類型的侯選強心藥物中烏寧堿[57,59]。目前正在進行臨床前研究。所有這些，都是附子強心作用研究的新突破。

圖34 具有強心作用的二萜生物堿155～159及其構效關系(A)Fig.34 Diterpene alkaloids 155-159 with cardiotonic effect and their structure-activity relationships(A)

8 小結

回顧我們的二萜生物堿化學的研究歷程，最令人難忘的是艱難而持久進行的由烏頭堿類轉化合成紫杉烷類似物的研究，以及全合成和附子中抗心衰中烏寧堿的發(fā)現、研究與開發(fā)。

縱觀二萜生物堿的研究，除了繼續(xù)深入地開展植物化學的研究外，對其多方面的生物活性做深入的研究，以及世界范圍內天然產物化學家對二萜生物堿全合成的繼續(xù)關注，將成為未來二萜生物堿化學研究的新趨勢。

致謝：衷心地感謝我的導師們梁曉天院士、方起程研究員、于德泉院士和S.W.Pelletier教授的培養(yǎng)與教誨！還應該感謝我的同事、研究生和博士后們的支持與努力！他/她們的名字都列在本文的參考文獻中。本院天然藥物系劉小宇副教授和唐培副教授協(xié)助加工與排版，特此致謝！