河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院

王瑞云 林曉華△ 陳科新 賴展輝 祝佩芹△(石家莊050091)

提要 目的：研究補(bǔ)腎活血方加減對(duì)腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的臨床療效，并分析探討其對(duì)子宮內(nèi)膜容受性及妊娠率的影響。方法：選取2019年1月至2020年1月在河北省中醫(yī)院婦科門診就診的腎虛血瘀型PCOS患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，予氯米芬治療的30例為對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上加以補(bǔ)腎活血方加減治療的30例患者為觀察組，療程均為3個(gè)周期，觀察2組治療后 [人絨毛膜促性腺激素(HCG)日](HCG日)子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜類型、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)及Salle評(píng)分，治療前后月經(jīng)周期第2～4 d的血清睪酮(T)水平及變化情況，以及妊娠率情況。結(jié)果：觀察組子宮內(nèi)膜厚度及類型、Salle評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有顯著性(P<0.05)；子宮動(dòng)脈PI、RI、T水平低于對(duì)照組，2組相比差異顯著(P<0.05)；觀察組妊娠率高于對(duì)照組，差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)論：補(bǔ)腎活血方加減聯(lián)合氯米芬可以明顯改善腎虛血瘀型PCOS不孕患者的子宮內(nèi)膜血流灌注與子宮內(nèi)膜狀態(tài)，降低T水平，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高臨床妊娠率。

多囊卵巢綜合征[1](PCOS)是婦科常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，好發(fā)于育齡期，是女性不孕的主要原因之一，主要以稀發(fā)排卵或無(wú)排卵、高雄激素血癥及卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鳌＝陙?lái)，隨著生活壓力的不斷加大，PCOS發(fā)生率不斷升高，占無(wú)排卵性不孕患者人數(shù)的50%以上[2]。目前，臨床上主要采用促排卵技術(shù)，雖然技術(shù)不斷的成熟，但是胚胎著床率卻不高[3]。有研究顯示[4]，其很大一部分原因與子宮內(nèi)膜容受性差有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為PCOS主要病機(jī)為腎虛，并兼有瘀血阻滯，故給予補(bǔ)腎活血化瘀為主。因此本研究旨在分析探討自擬補(bǔ)腎活血方加減聯(lián)合氯米芬對(duì)腎虛血瘀型PCOS不孕患者子宮內(nèi)膜容受性及妊娠率的影響。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組及指南專家組于2018年研討會(huì)上制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]。必要條件，稀發(fā)排卵(月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血)。次要條件，(1)高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥(臨床表現(xiàn)以痤瘡、多毛為主)；實(shí)驗(yàn)室檢查，血清總睪酮(T)水平正?；蜉p度升高，通常不超過(guò)正常范圍上限的2倍；可伴有雄烯二酮水平升高，脫氫表雄酮(DHEA)、硫酸DHEA水平正?；蜉p度升高。(2)超聲下表現(xiàn)為多囊卵巢(PCOM) [一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥12個(gè)，和(或)卵巢體積≥10 mL(卵巢體積按0.5× 長(zhǎng)徑×橫徑×前后徑計(jì)算)]。必要條件加任一次要條件，并排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病才能確定PCOS的診斷。并符合不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：規(guī)律的性生活1年或1年以上未孕，或曾有孕產(chǎn)史超過(guò)1年未受孕者。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]制定。腎虛血瘀主癥：婚久不孕, 月經(jīng)后期，經(jīng)量減少，或閉經(jīng), 腰膝痠耎；次癥：性欲減退, 頭暈耳鳴, 小腹刺痛；舌黯、苔薄, 脈沉澀, 主癥加次癥2項(xiàng)或以上, 綜合舌脈即可診斷。

1.1.3 子宮內(nèi)膜容受性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照Applebaum[8]制定的子宮內(nèi)膜容受性的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)子宮內(nèi)膜厚度、類型，子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)以及內(nèi)膜下血管舒張前切跡與舒張末期血流等來(lái)評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性，評(píng)分滿分為20分，低于13分者，可診斷為子宮內(nèi)膜容受性低下。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡20～35歲之間，有生育要求；(2)符合以上西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)Salle評(píng)分<13；(4)夫妻雙方不孕的原因僅PCOS；(5)不伴有任何基礎(chǔ)疾?。?5)近3個(gè)月未口服任何影響內(nèi)分泌的藥物；(6)已簽署知情同意。

1.3 排除及脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床或內(nèi)分泌表現(xiàn)類似PCOS者；(2)治療期間中途退出或失訪者；(3)出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏或重大并發(fā)癥者；(4)出現(xiàn)卵巢過(guò)度刺激綜合征者。

1.4 一般資料 選取2019年1月至2020年1月在河北省中醫(yī)院婦科門診就診的腎虛血瘀型PCOS不孕患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，觀察組30例，對(duì)照組30例。2組年齡、病程及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等資料比較，差異均無(wú)顯著性(P>0.05)，具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表12組基線資料比較

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組：氯米芬治療,于月經(jīng)第5 d(或撤退性出血的第5 d)開(kāi)始口服氯米芬，50 mg/次，1次/d，連續(xù)口服5 d。

1.5.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎活血方加減治療。氯米芬具體使用方法同對(duì)照組，同時(shí)口服自擬補(bǔ)腎活血方加減治療，主要組成：菟絲子、枸杞子各15 g，巴戟天、紫河車各10 g，山藥、當(dāng)歸各12 g，川芎10 g，丹參15 g，黨參、杜仲、黃精各10 g。1劑/d，分早晚口服。連用至排卵后1 d，經(jīng)期停藥，服藥期間禁辛辣刺激、油膩食物，同時(shí)禁煙酒，適量運(yùn)動(dòng)。

2組均于月經(jīng)第11 d，開(kāi)始卵泡、子宮內(nèi)膜厚度、類型及子宮螺旋動(dòng)脈監(jiān)測(cè)，當(dāng)卵泡1.0 cm≤最大卵泡直徑<1.4 cm，3日測(cè)1次；當(dāng)1.4 cm≤最大卵泡直徑<1.6 cm，隔日1次；當(dāng)最大卵泡直徑≥1.6 cm，每天1次；當(dāng)最大卵泡直徑大小≥1.8 cm [人絨毛膜促性腺激素(HCG)日](HCG日),肌注人HCG 10 000 U，并指導(dǎo)同房，監(jiān)測(cè)排卵1 d后使用黃體酮膠丸(浙江愛(ài)生藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031099)睡前服，每日200 mg，連服10 d，測(cè)尿妊娠試驗(yàn)(尿HCG)，若未孕，停黃體酮膠丸后撤退性出血。2組均與撤退性出血第5 d進(jìn)人下1個(gè)周期，連續(xù)治療3個(gè)周期。排卵效果不佳者, 第2個(gè)周期繼續(xù)給予氯米芬100 mg/d持續(xù)治療5 d, 后期根據(jù)排卵情況可繼續(xù)給予150 mg/d持續(xù)治療5 d[9]。若懷孕則繼續(xù)口服黃體酮膠丸并監(jiān)測(cè)血HCG。

1.6 觀察指標(biāo) 記錄患者年齡、病程及BMI，記錄受試者治療前后月經(jīng)周期(或撤退性出血)的第2～4 d血清睪酮(T)的改變情況；婦科彩超(經(jīng)陰道)檢測(cè)HCG日子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)變化的情況；根據(jù)彩超檢查的結(jié)果記錄子宮內(nèi)膜類型[10]、Salle評(píng)分。

1.7 安全評(píng)價(jià) 所有患者用藥前后均檢查肝功能、腎功能、心電圖等安全性評(píng)估指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 2組HCG日子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜類型比較 治療后，2組子宮內(nèi)膜厚度具有明顯的差異，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；對(duì)照組A型子宮內(nèi)膜占60.0%，觀察組A型子宮內(nèi)膜所占比率為76.7%，高于對(duì)照組，差異具有顯著性(P<0.05)。詳見(jiàn)表2

表2 2組HCG日子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜類型的比較

2.2 2組HCG日子宮動(dòng)脈PI、RI、Salle評(píng)分的比較 治療后，觀察組的PI、RI明顯低于對(duì)照組，差異具有顯著性(P<0.05)；而2組之間的Salle評(píng)分，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有顯著性(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 2組HCG日PI、RI及Salle評(píng)分的比較

2.3 2組治療前后T的比較 組間比較，治療前，2組T水平差異無(wú)顯著性(P>0.05)。治療后，觀察組T水平較對(duì)照組下降明顯，差異具有顯著性(P<0.05)；組內(nèi)比較，2組治療后較治療前T值均有所下降，且與治療前相比，差異均有顯著性(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后T的比較

2.4 妊娠率結(jié)局比較 治療3個(gè)周期后，觀察組妊娠率46.7%(14/30)，對(duì)照組妊娠率23.3%(7/30)，觀察組妊娠率明顯高于對(duì)照組，差異有顯著性(P<0.05)。

2.5 安全評(píng)價(jià)情況 2組患者肝、腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

3 討論

PCOS是一種發(fā)病原因不明、臨床表現(xiàn)多樣的疾病，古籍中對(duì)該病無(wú)確切的認(rèn)識(shí)，根據(jù)其臨床特點(diǎn)歸屬于“不孕”“閉經(jīng)”等范疇?！端貑?wèn)》曰：“女子七歲……二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子?！碧岢瞿I氣為先天之本，主生長(zhǎng)、發(fā)育與生殖，沖任之本，精血同源，血海充盈，胎孕方可正常。腎-天癸-沖任-子宮軸相互協(xié)調(diào)，氤氳之時(shí)，陰陽(yáng)交合，胎孕乃成。腎氣虧虛，氣血同源，相互轉(zhuǎn)化，亦致血虛，脈管空虛，胞宮失于濡養(yǎng)，故月經(jīng)過(guò)少或閉經(jīng)；腎氣不足，氣虛無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，瘀阻脈絡(luò)，卵子排除障礙；腎氣虧虛，瘀血阻滯，沖任失調(diào)，血海不足，草木不生，致不孕。正如夏桂成教授所言[11]，PCOS主要的病機(jī)為腎虛血瘀。

子宮內(nèi)膜容受性[12]是指子宮內(nèi)膜允許胚胎黏附、種植并侵入使子宮內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)生改變，從而使胚胎著床的一種狀態(tài)。子宮內(nèi)膜容受性好，則胚胎著床率高。目前子宮內(nèi)膜容受性差的機(jī)制尚不明確。有研究顯示[13]，子宮內(nèi)膜功能可從分子生物學(xué)、超聲學(xué)指標(biāo)及形態(tài)學(xué)指標(biāo)等角度進(jìn)行評(píng)估。分子生物學(xué)標(biāo)志包括雌孕激素水平及白細(xì)胞抑制因子等，這些因子通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與間質(zhì)之間的聯(lián)系來(lái)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜；超聲學(xué)指標(biāo)則通過(guò)子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈PI及RI等多個(gè)方向進(jìn)行研究，子宮內(nèi)膜血流豐富為胚胎著床提供基本條件；形態(tài)學(xué)從細(xì)胞角度探索。目前有相關(guān)研究人員從基因?qū)W探究子宮內(nèi)膜容受性[14]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要從改善子宮內(nèi)膜厚度及血流來(lái)提高子宮內(nèi)膜容受性。古籍中沒(méi)有子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)記載，《景岳全書(shū)·婦人歸》云：“婦人乃重在血，血能構(gòu)精，胎孕乃成?！薄陡登嘀髋啤づ粕暇怼しN子》有“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也”，亦有言“種子先調(diào)經(jīng)，血足則易于容物”。“精滿”“血足”等物質(zhì)基礎(chǔ)與子宮內(nèi)膜容受性機(jī)理不謀而合。腎主生殖，女子以血為用，腎氣充足，氣血調(diào)和，沖任充盛，方可有子?！鞍麑m主胎孕”，胚胎的正常孕育依賴于腎中精氣與臟腑氣血，精氣足、氣血充盛則胚胎乃育。因此改善子宮內(nèi)膜容受性必求于本，補(bǔ)腎填精、活血助孕，使得陰陽(yáng)平衡。

PCOS是引起育齡期女性不孕的主要因素，臨床多采用促排卵藥物，主要包括來(lái)曲唑、氯米芬等，但有一定的不良反應(yīng)，容易導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激綜合征、多胎妊娠及妊娠后流產(chǎn)[15]。目前尚未發(fā)現(xiàn)比較好的預(yù)防治療方法。PCOS患者促排卵后雖然排卵率高但妊娠率低，這有可能與PCOS患者的子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)[16]。有研究顯示[17]，子宮內(nèi)膜厚度、PI、RI等與PCOS患者不孕存在重要關(guān)系。雄激素血癥是PCOS患者重要的生理病理基礎(chǔ)，雄激素不僅是雌激素形成的重要物質(zhì)，也是調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。有研究表明[4]，PCOS患者的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中mRNA與蛋白質(zhì)水平明顯升高，種植期尤其顯著?，F(xiàn)代醫(yī)家普遍認(rèn)為[14，18-19]，PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性低的基本病機(jī)為腎虛，并兼有瘀血。因此本研究通過(guò)自擬補(bǔ)腎活血方聯(lián)合氯米芬來(lái)改善腎虛血瘀型PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性，并提高妊娠率。

本研究根據(jù)PCOS不孕患者的病因病機(jī)及臨床經(jīng)驗(yàn)，自擬補(bǔ)腎活血方加減聯(lián)合氯米芬對(duì)腎虛血瘀型PCOS不孕患者子宮內(nèi)膜容受性及妊娠率的影響。自擬補(bǔ)腎活血方加減，方中菟絲子、紫河車、巴戟天為共為君藥。菟絲子味甘，入腎經(jīng)，溫陽(yáng)補(bǔ)虛、固攝腎精；入脾經(jīng)，補(bǔ)益脾胃?！渡綎|中藥》對(duì)菟絲子有相關(guān)記載：“治婦人常習(xí)流產(chǎn)”。紫河車血肉有情之物，可以補(bǔ)益腎精、益氣養(yǎng)血。巴戟天、肉蓯蓉擅補(bǔ)元陽(yáng)、補(bǔ)益腎精。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，川芎行氣活血，行一身之氣，兩者合用使補(bǔ)血不留瘀、活血不動(dòng)血，使子宮內(nèi)膜氣血調(diào)和；丹參《雷公炮制藥性解》云：“丹參，破宿血，補(bǔ)新血，安生胎，落死胎，可理婦人經(jīng)脈不調(diào)?！比呓詾槌妓?，共奏補(bǔ)血活血祛瘀之功。枸杞子、杜仲補(bǔ)益肝腎，佐助君藥補(bǔ)益之功；山藥補(bǔ)腎健脾，養(yǎng)腎氣以安血之室，補(bǔ)脾胃以資血之源；黨參補(bǔ)中益氣、生精養(yǎng)血；黃精滋補(bǔ)腎陰、補(bǔ)脾益氣?，F(xiàn)代藥理研究表明，菟絲子具有雌激素樣作用[20]，可以提高性能力、改善內(nèi)分泌防止流產(chǎn)；同時(shí)活化MAPK/ERK信號(hào)通路促進(jìn)人早孕期滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖[21]。有研究顯示[22]，巴戟天具有雌激素樣作用。還有研究可知，補(bǔ)腎填精類、活血類中藥具有促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)，同時(shí)對(duì)子宮內(nèi)膜血流有一定的促進(jìn)作用[23]；還可以促進(jìn)內(nèi)膜發(fā)育，改善內(nèi)膜的容受性，有助于受精卵著床[24]。

本研究結(jié)果表明，觀察組子宮內(nèi)膜厚度及類型、Salle評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，子宮動(dòng)脈PI、RI低于對(duì)照組，差異有顯著性(P<0.05)，這可能與補(bǔ)腎活血藥可以改善血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)有關(guān)[25]。觀察組T水平低于對(duì)照組，且下降幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有顯著性(P<0.05)，說(shuō)明補(bǔ)腎活血方加減在一定程度上可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，改善PCOS患者內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)。治療后，觀察組妊娠率46.7%(14/30)，對(duì)照組23.3%(7/30)，觀察組妊娠率高于對(duì)照組，差異有顯著性(P<0.05)，說(shuō)明此治療方法可以改善氯米芬高促排卵低妊娠率的局面，提高臨床妊娠率。

綜上可知，補(bǔ)腎活血方加減聯(lián)合氯米芬可以調(diào)節(jié)PCOS患者內(nèi)分泌及子宮內(nèi)膜狀態(tài)，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高臨床妊娠率。