李金宸，何華亮，張 軍，黃 楠，武永剛，齊 明

慢性骨髓炎是一種骨科常見的感染性疾病，具有病程長、反復發(fā)作、難以根治、致殘率和癌變率高等特點。臨床常規(guī)治療手段包括病灶清創(chuàng)手術和全身應用抗生素，但對于慢性骨髓炎，尤其是老年患者，清創(chuàng)手術失敗率和復發(fā)率均較高，長期應用抗生素易產生耐藥性[1]。如何改善慢性骨髓炎病灶局部環(huán)境、控制感染、降低復發(fā)率是臨床急需解決的難題之一。有研究表明，中藥成分聯(lián)合抗生素可對骨科常見耐藥菌有相加或協(xié)同作用[2]，局部使用中藥可緩釋抗生素骨水泥在病灶中的藥物濃度，對慢性骨髓炎的治療有一定作用[3, 4]。本研究采用我科自擬中藥復方骨炎平1號方聯(lián)合抗生素骨水泥治療老年慢性骨髓炎，并對其臨床療效進行分析，并探討其作用機制。

1 對象與方法

1.1 對象 選取我院骨科住院的72例慢性骨髓炎老年患者，隨機分為對照組和研究組，每組36例。診斷標準參照《實用骨科學》[5]和《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[6]。納入標準: (1)嚴重軟組織損傷或急性骨髓炎病史，或因骨感染失治、誤治所致；Ciemy-Mader骨髓炎分類屬Ⅰ型或Ⅲ型者；(2)局部形成竇道，伴有紅腫熱痛及流膿、滲液等癥狀，竇道口有肉芽組織增生，部分患者肌肉萎縮，以探針檢查，?？捎|到粗糙死骨；(3)X線片和CT片提示有骨膜增生及皮質硬化現(xiàn)象；(4)年齡≥60歲，符合手術指征者；(5)中醫(yī)辨證屬正虛邪實者；(6)患者及家屬均簽署知情同意書，并能配合隨訪1年。排除標準：(1)合并嚴重心腦血管基礎病或精神?。?2)肝腎功能異常；(3)依從性差，未按規(guī)定用藥或不接受中醫(yī)藥治療。對兩組患者的資料包括性別、年齡、病程、感染部位、Ciemy-Mader分類、基礎疾病等進行對比分析，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組慢性骨髓炎老年患者一般資料和細菌培養(yǎng)情況

1.2 治療方法 病灶清創(chuàng)術前，取兩組竇道局部膿性分泌物或行穿刺抽吸膿液送檢，進行細菌培養(yǎng)。兩組均行病灶清創(chuàng)術，徹底清除死骨及周圍組織，用H2O2和生理鹽水對清創(chuàng)后的創(chuàng)面和傷口進行沖洗，將制備好的4%妥布霉素骨水泥珠鏈均勻填塞至清創(chuàng)后的空腔或髓腔內，常規(guī)肌瓣覆蓋后縫合。對照組術后根據(jù)藥敏試驗結果，靜脈注射敏感抗生素3周，然后改口服抗生素5周。研究組采用骨炎平1號方治療，藥物組成：雙花30 g，蒲公英20 g，地丁15 g，白頭翁15 g，白芷12 g，連翹12 g，重樓12 g，乳香12 g，沒藥12 g，半枝蓮10 g；由我院制劑室制備水煎劑，每日1 劑，分早晚內服，連續(xù)8周。

1.3 監(jiān)測指標及療效判定標準 分別于治療前和治療8周后，取靜脈血5 ml，血細胞分析儀測定白細胞計數(shù)(white blood cell count, WBC)和紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)；靜脈血離心分離血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法通過酶標儀測定血清中C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、IL-4、IL-6和IL-10水平。對兩組治愈的患者進行1年的隨訪，觀察并記錄是否復發(fā)及其復發(fā)時間。

參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[6]制定療效判定標準：(1)痊愈，竇道口愈合，局部及全身癥狀消失，X線片提示骨質密度均勻，無死腔、死骨；(2)好轉，竇道口有愈合趨向，局部及全身癥狀有所改善，X線片提示骨質部分修復，存在死腔、死骨殘留；(3)無效，局部及全身癥狀未見明顯改變，X線片提示骨質密度不均勻，病灶繼續(xù)發(fā)展。總有效率(%)=(痊愈+好轉)×100%。

2 結 果

2.1 臨床療效對比 治療8周后，研究組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組慢性骨髓炎老年患者治療后療效比較 (n；%)

2.2 感染性指標變化 治療前兩組感染性指標WBC、ESR及CRP差異無統(tǒng)計學意義；治療8周后，兩組WBC、ESR及CRP均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且研究組治療后WBC、ESR及CRP較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組慢性骨髓炎老年患者感染性指標比較

2.3 血清細胞因子表達對比 治療前兩組血清細胞因子水平差異無統(tǒng)計學意義；治療8周后兩組促炎細胞因子IL-1β和IL-6水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，研究組抗炎細胞因子IL-4和IL-10水平則較治療前明顯升高(P<0.01)；治療后，研究組IL-1β和IL-6水平較對照組均明顯降低，IL-4和IL-10水平較對照組均顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組慢性骨髓炎老年患者血清細胞因子比較

2.4 復發(fā)情況 治療后隨訪1年發(fā)現(xiàn)，對照組復發(fā)率為35.71%(5/14)，研究組復發(fā)率為9.52%(2/21)，研究組復發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.985,P=0.046)。

3 討 論

研究表明，慢性骨髓炎可增加老年患者的長期病死率風險[7]。老年患者常見的致病菌多為金黃色葡萄球菌和革蘭陰性菌，極易產生耐藥性，感染或復發(fā)更加難以控制。因此，老年患者有效改善機體全身狀況、避免耐藥、促進骨修復顯得尤為重要。慢性骨髓炎常見的感染部位為下肢，病灶清創(chuàng)術是治療的基礎環(huán)節(jié)，徹底清除病變組織后加以抗生素骨水泥珠鏈填充和支撐，可使局部穩(wěn)定持久地釋放抗生素，有助于控制感染，改善局部血液循環(huán)，利于重建骨與軟組織。中醫(yī)學認為，慢性骨髓炎與邪毒、濕熱關系密切，多因患病后余毒未清或外來傷害感受毒邪，濕熱壅盛，邪毒蘊結于筋骨，使經絡阻塞，血凝毒聚而成；治法應以調補氣血、清熱解毒、行瘀通絡、活血生肌為主要原則，同時局部與全身兼顧、扶正與祛邪同施[8]。文獻[9]報道，在對慢性骨髓炎患者手術徹底清除病灶后服用中藥，內治與外治并舉，療效顯著。本研究所用骨炎平1號方中雙花疏散風熱、清解血毒，蒲公英、地丁可消腫散結止痛、利尿通淋解毒，白頭翁涼血止痢，白芷散風除濕、通竅止痛、消腫排膿，連翹、重樓可清熱解毒、散結消癰，乳香、沒藥可活血化瘀、通經止痛、消腫生肌，半枝蓮活血祛瘀、利尿消腫；諸藥合用，共奏清熱解毒、消腫散瘀之功。本研究結果發(fā)現(xiàn)，研究組采用局部抗生素骨水泥的基礎上口服骨炎平1號方，治療有效率達86.11%，明顯高于對照組，說明本法可顯著提高慢性骨髓炎老年患者的治療有效率。

血液學參數(shù)WBC、ESR活性及血清炎性標記物CRP可作為骨與關節(jié)感染性疾病的重要觀察指標，是病情進展和臨床療效的判斷依據(jù)[18]。本研究治療前，兩組患者血液WBC、ESR及血清CRP均維持在較高水平，提示慢性骨髓炎患者的炎性反應嚴重；用藥8周后研究組WBC、ESR和CRP明顯降低，說明骨炎平1號方聯(lián)合妥布霉素骨水泥珠鏈可控制慢性骨髓炎老年患者的感染程度，加速炎性消褪，減輕炎性反應所伴隨的骨組織破壞，有利于骨組織的修復愈合。

慢性骨髓炎病理進程伴隨有機體免疫功能紊亂，免疫相關因子特別是促炎與抗炎細胞因子之間的平衡發(fā)揮著重要的作用。IL-1β和IL-6被普遍認可為前炎性細胞因子，生理情況下表達低，當組織受損時濃度升高，可刺激其他炎性因子的釋放，導致炎性級聯(lián)反應，影響體內骨吸收與骨形成的動態(tài)平衡，從而加重了骨組織的破壞[19]。有研究報道，IL-1β和IL-6某些基因型與中國漢族人群中創(chuàng)傷性骨髓炎的發(fā)生發(fā)展有密切關聯(lián)[20]?？寡准毎蜃覫L-4、IL-10則可增強天然免疫，抑制過度的炎性反應，促進骨組織修復，在骨感染進程中發(fā)揮維持組織穩(wěn)態(tài)的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性骨髓炎患者外周血單核細胞經Staphylococcus aureus菌腸毒素A體外刺激后，IL-4和IL-10表達水平明顯升高[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前兩組患者血清中促炎細胞因子IL-1β和IL-6處于較高水平，說明這些細胞因子可能參與了慢性骨髓炎骨組織破壞的病理進程；治療8周后，研究組促炎細胞因子IL-1β和IL-6水平較對照組明顯降低，抗炎細胞因子IL-4和IL-10水平較對照組有顯著升高；結果提示骨炎平1號方聯(lián)合妥布霉素骨水泥可能是通過糾正促炎/抗炎細胞因子間的失衡狀態(tài)，改善機體的免疫功能和整體狀況，進而減輕骨組織的破壞程度，有利于骨組織病灶的修復及慢性骨髓炎的預后。治療后隨訪1年內，對照組復發(fā)率為35.71%明顯高于研究組復發(fā)率9.52%，提示兩種療法聯(lián)合相互補充、協(xié)同增效，一定程度克服了全身應用抗菌藥物的耐藥性問題。

綜上所述，我院自擬中藥復方骨炎平1號方聯(lián)合抗生素骨水泥用于慢性骨髓炎老年患者療效確切，其治療機制可能與抑制炎性反應、恢復促炎/抗炎細胞因子平衡、調節(jié)機體免疫功能等途徑有關，下一步將擴大樣本量，進行更深入地研究。