李金宸，何華亮，張 軍，黃 楠，武永剛，齊 明

慢性骨髓炎是一種骨科常見(jiàn)的感染性疾病，具有病程長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作、難以根治、致殘率和癌變率高等特點(diǎn)。臨床常規(guī)治療手段包括病灶清創(chuàng)手術(shù)和全身應(yīng)用抗生素，但對(duì)于慢性骨髓炎，尤其是老年患者，清創(chuàng)手術(shù)失敗率和復(fù)發(fā)率均較高，長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素易產(chǎn)生耐藥性[1]。如何改善慢性骨髓炎病灶局部環(huán)境、控制感染、降低復(fù)發(fā)率是臨床急需解決的難題之一。有研究表明，中藥成分聯(lián)合抗生素可對(duì)骨科常見(jiàn)耐藥菌有相加或協(xié)同作用[2]，局部使用中藥可緩釋抗生素骨水泥在病灶中的藥物濃度，對(duì)慢性骨髓炎的治療有一定作用[3, 4]。本研究采用我科自擬中藥復(fù)方骨炎平1號(hào)方聯(lián)合抗生素骨水泥治療老年慢性骨髓炎，并對(duì)其臨床療效進(jìn)行分析，并探討其作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取我院骨科住院的72例慢性骨髓炎老年患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，每組36例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用骨科學(xué)》[5]和《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]。納入標(biāo)準(zhǔn): (1)嚴(yán)重軟組織損傷或急性骨髓炎病史，或因骨感染失治、誤治所致；Ciemy-Mader骨髓炎分類屬Ⅰ型或Ⅲ型者；(2)局部形成竇道，伴有紅腫熱痛及流膿、滲液等癥狀，竇道口有肉芽組織增生，部分患者肌肉萎縮，以探針檢查，?？捎|到粗糙死骨；(3)X線片和CT片提示有骨膜增生及皮質(zhì)硬化現(xiàn)象；(4)年齡≥60歲，符合手術(shù)指征者；(5)中醫(yī)辨證屬正虛邪實(shí)者；(6)患者及家屬均簽署知情同意書(shū)，并能配合隨訪1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心腦血管基礎(chǔ)病或精神??；(2)肝腎功能異常；(3)依從性差，未按規(guī)定用藥或不接受中醫(yī)藥治療。對(duì)兩組患者的資料包括性別、年齡、病程、感染部位、Ciemy-Mader分類、基礎(chǔ)疾病等進(jìn)行對(duì)比分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組慢性骨髓炎老年患者一般資料和細(xì)菌培養(yǎng)情況

1.2 治療方法 病灶清創(chuàng)術(shù)前，取兩組竇道局部膿性分泌物或行穿刺抽吸膿液送檢，進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。兩組均行病灶清創(chuàng)術(shù)，徹底清除死骨及周圍組織，用H2O2和生理鹽水對(duì)清創(chuàng)后的創(chuàng)面和傷口進(jìn)行沖洗，將制備好的4%妥布霉素骨水泥珠鏈均勻填塞至清創(chuàng)后的空腔或髓腔內(nèi)，常規(guī)肌瓣覆蓋后縫合。對(duì)照組術(shù)后根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，靜脈注射敏感抗生素3周，然后改口服抗生素5周。研究組采用骨炎平1號(hào)方治療，藥物組成：雙花30 g，蒲公英20 g，地丁15 g，白頭翁15 g，白芷12 g，連翹12 g，重樓12 g，乳香12 g，沒(méi)藥12 g，半枝蓮10 g；由我院制劑室制備水煎劑，每日1 劑，分早晚內(nèi)服，連續(xù)8周。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 分別于治療前和治療8周后，取靜脈血5 ml，血細(xì)胞分析儀測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count, WBC)和紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)；靜脈血離心分離血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法通過(guò)酶標(biāo)儀測(cè)定血清中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、IL-4、IL-6和IL-10水平。對(duì)兩組治愈的患者進(jìn)行1年的隨訪，觀察并記錄是否復(fù)發(fā)及其復(fù)發(fā)時(shí)間。

參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)痊愈，竇道口愈合，局部及全身癥狀消失，X線片提示骨質(zhì)密度均勻，無(wú)死腔、死骨；(2)好轉(zhuǎn)，竇道口有愈合趨向，局部及全身癥狀有所改善，X線片提示骨質(zhì)部分修復(fù)，存在死腔、死骨殘留；(3)無(wú)效，局部及全身癥狀未見(jiàn)明顯改變，X線片提示骨質(zhì)密度不均勻，病灶繼續(xù)發(fā)展。總有效率(%)=(痊愈+好轉(zhuǎn))×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效對(duì)比 治療8周后，研究組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組慢性骨髓炎老年患者治療后療效比較 (n；%)

2.2 感染性指標(biāo)變化 治療前兩組感染性指標(biāo)WBC、ESR及CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療8周后，兩組WBC、ESR及CRP均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且研究組治療后WBC、ESR及CRP較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組慢性骨髓炎老年患者感染性指標(biāo)比較

2.3 血清細(xì)胞因子表達(dá)對(duì)比 治療前兩組血清細(xì)胞因子水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療8周后兩組促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-6水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，研究組抗炎細(xì)胞因子IL-4和IL-10水平則較治療前明顯升高(P<0.01)；治療后，研究組IL-1β和IL-6水平較對(duì)照組均明顯降低，IL-4和IL-10水平較對(duì)照組均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組慢性骨髓炎老年患者血清細(xì)胞因子比較

2.4 復(fù)發(fā)情況 治療后隨訪1年發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組復(fù)發(fā)率為35.71%(5/14)，研究組復(fù)發(fā)率為9.52%(2/21)，研究組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.985,P=0.046)。

3 討 論

研究表明，慢性骨髓炎可增加老年患者的長(zhǎng)期病死率風(fēng)險(xiǎn)[7]。老年患者常見(jiàn)的致病菌多為金黃色葡萄球菌和革蘭陰性菌，極易產(chǎn)生耐藥性，感染或復(fù)發(fā)更加難以控制。因此，老年患者有效改善機(jī)體全身狀況、避免耐藥、促進(jìn)骨修復(fù)顯得尤為重要。慢性骨髓炎常見(jiàn)的感染部位為下肢，病灶清創(chuàng)術(shù)是治療的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，徹底清除病變組織后加以抗生素骨水泥珠鏈填充和支撐，可使局部穩(wěn)定持久地釋放抗生素，有助于控制感染，改善局部血液循環(huán)，利于重建骨與軟組織。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性骨髓炎與邪毒、濕熱關(guān)系密切，多因患病后余毒未清或外來(lái)傷害感受毒邪，濕熱壅盛，邪毒蘊(yùn)結(jié)于筋骨，使經(jīng)絡(luò)阻塞，血凝毒聚而成；治法應(yīng)以調(diào)補(bǔ)氣血、清熱解毒、行瘀通絡(luò)、活血生肌為主要原則，同時(shí)局部與全身兼顧、扶正與祛邪同施[8]。文獻(xiàn)[9]報(bào)道，在對(duì)慢性骨髓炎患者手術(shù)徹底清除病灶后服用中藥，內(nèi)治與外治并舉，療效顯著。本研究所用骨炎平1號(hào)方中雙花疏散風(fēng)熱、清解血毒，蒲公英、地丁可消腫散結(jié)止痛、利尿通淋解毒，白頭翁涼血止痢，白芷散風(fēng)除濕、通竅止痛、消腫排膿，連翹、重樓可清熱解毒、散結(jié)消癰，乳香、沒(méi)藥可活血化瘀、通經(jīng)止痛、消腫生肌，半枝蓮活血祛瘀、利尿消腫；諸藥合用，共奏清熱解毒、消腫散瘀之功。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組采用局部抗生素骨水泥的基礎(chǔ)上口服骨炎平1號(hào)方，治療有效率達(dá)86.11%，明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明本法可顯著提高慢性骨髓炎老年患者的治療有效率。

血液學(xué)參數(shù)WBC、ESR活性及血清炎性標(biāo)記物CRP可作為骨與關(guān)節(jié)感染性疾病的重要觀察指標(biāo)，是病情進(jìn)展和臨床療效的判斷依據(jù)[18]。本研究治療前，兩組患者血液WBC、ESR及血清CRP均維持在較高水平，提示慢性骨髓炎患者的炎性反應(yīng)嚴(yán)重；用藥8周后研究組WBC、ESR和CRP明顯降低，說(shuō)明骨炎平1號(hào)方聯(lián)合妥布霉素骨水泥珠鏈可控制慢性骨髓炎老年患者的感染程度，加速炎性消褪，減輕炎性反應(yīng)所伴隨的骨組織破壞，有利于骨組織的修復(fù)愈合。

慢性骨髓炎病理進(jìn)程伴隨有機(jī)體免疫功能紊亂，免疫相關(guān)因子特別是促炎與抗炎細(xì)胞因子之間的平衡發(fā)揮著重要的作用。IL-1β和IL-6被普遍認(rèn)可為前炎性細(xì)胞因子，生理情況下表達(dá)低，當(dāng)組織受損時(shí)濃度升高，可刺激其他炎性因子的釋放，導(dǎo)致炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響體內(nèi)骨吸收與骨形成的動(dòng)態(tài)平衡，從而加重了骨組織的破壞[19]。有研究報(bào)道，IL-1β和IL-6某些基因型與中國(guó)漢族人群中創(chuàng)傷性骨髓炎的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)[20]?？寡准?xì)胞因子IL-4、IL-10則可增強(qiáng)天然免疫，抑制過(guò)度的炎性反應(yīng)，促進(jìn)骨組織修復(fù)，在骨感染進(jìn)程中發(fā)揮維持組織穩(wěn)態(tài)的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性骨髓炎患者外周血單核細(xì)胞經(jīng)Staphylococcus aureus菌腸毒素A體外刺激后，IL-4和IL-10表達(dá)水平明顯升高[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前兩組患者血清中促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-6處于較高水平，說(shuō)明這些細(xì)胞因子可能參與了慢性骨髓炎骨組織破壞的病理進(jìn)程；治療8周后，研究組促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-6水平較對(duì)照組明顯降低，抗炎細(xì)胞因子IL-4和IL-10水平較對(duì)照組有顯著升高；結(jié)果提示骨炎平1號(hào)方聯(lián)合妥布霉素骨水泥可能是通過(guò)糾正促炎/抗炎細(xì)胞因子間的失衡狀態(tài)，改善機(jī)體的免疫功能和整體狀況，進(jìn)而減輕骨組織的破壞程度，有利于骨組織病灶的修復(fù)及慢性骨髓炎的預(yù)后。治療后隨訪1年內(nèi)，對(duì)照組復(fù)發(fā)率為35.71%明顯高于研究組復(fù)發(fā)率9.52%，提示兩種療法聯(lián)合相互補(bǔ)充、協(xié)同增效，一定程度克服了全身應(yīng)用抗菌藥物的耐藥性問(wèn)題。

綜上所述，我院自擬中藥復(fù)方骨炎平1號(hào)方聯(lián)合抗生素骨水泥用于慢性骨髓炎老年患者療效確切，其治療機(jī)制可能與抑制炎性反應(yīng)、恢復(fù)促炎/抗炎細(xì)胞因子平衡、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等途徑有關(guān)，下一步將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更深入地研究。